葡萄球菌的免疫系統CBASS

 

人類的cGAS-STING系統。圖片來源：ChatGPT

我們會被病毒攻擊，細菌也會被病毒攻擊！攻擊細菌的病毒稱為噬菌體（bacteriophage），它們廣泛地存在於自然界，跟細菌一樣有高度的多樣性。

面對病毒攻擊，我們有免疫系統可以抵禦，細菌有嗎？答案是有的，最近這幾年炙手可熱的CRISPR就是來自於細菌的免疫系統，而細菌的免疫系統並不是只有CRISPR喔！

在最近，美國的研究團隊探討了一種稱為"CBASS"（Cyclic Oligonucleotide-Based Antiphage Signalling Systems）的細菌免疫系統。CBASS能透過產生環形寡核苷酸活化效應蛋白，進而引發感染宿主的死亡，從而保護原核生物免受病毒（噬菌體）的攻擊。這種系統在結構和功能上與後生動物的先天免疫系統相似，例如與人類的cGAS-STING（環狀GMP-AMP合成酶-干擾素基因刺激物）抗病毒通路。但是人的cGAS是辨認病毒的DNA，而人的DNA（基因體）存在於細胞核內，所以人的cGAS不會接觸到自己的DNA。細菌是原核生物沒有核膜，如果細菌的CBASS也認噬菌體的DNA，那細菌會不會把自己的基因體也當作入侵的噬菌體呢？

結果研究發現，細菌的CBASS系統辨認的不是DNA，而是RNA。某些葡萄球菌（Staphylococcus schleiferi，存在於貓與狗的口腔中，偶而會出現在人體）噬菌體會產生一種結構化的RNA，稱為cabRNA（CBASS-activating bacteriophage RNA），它能與CdnE03酶（屬於cGAS/DncV-like cyclic nucleotidyltransferase（CD-NTase）家族）的帶正電表面結合，促進環狀雙核苷酸cGAMP的合成，進而活化CBASS免疫反應。這種RNA含有次級結構，如髮夾結構和雙股RNA（dsRNA）區域，這些結構對於活CdnE03酶化非常重要。

CdnE03酶的結構和功能方面與某些人類免疫系統中的酶具有相似性。例如，它與人類的OAS1和cGAS酶共享共同的DNA聚合酶β樣核苷酸轉移酶超家族蛋白折疊和活性位點結構。這種相似性提示了細菌和後生動物免疫系統之間可能存在的進化聯繫。

另一方面，研究團隊還發現，cabRNA的變異形式也能活化CdnE03酶，儘管這些變異形式的長度和序列可能與原始cabRNA不同。這表明cabRNA即使在變化下仍然能發揮功能，這對瞭解噬菌體如何逃避CBASS免疫系統具有重要意義。這項研究還發現了其他噬菌體生成的不同cabRNA，同樣能活化CBASS免疫反應，顯示cabRNA產生的區域在不同噬菌體間具有一定的保守性。

總結來說，這項研究顯示了一種由噬菌體在感染期間產生的RNA（cabRNA）如何觸發CBASS免疫，透過活化特定的酶來保護細菌免受噬菌體攻擊。由於在人的cGAS-STING中，人的cGAS被病毒的DNA活化後也一樣會刺激cGAMP的產生，接著就會誘導免疫系統產生第一型干擾素。這兩個系統的相似性不僅為我們理解細菌如何進行抗病毒防禦提供了新見解，也為研究人類免疫系統提供了潛在的類比，或許也可作為一個研究上的模式系統。

參考文獻：

Dalton V. Banh, Cameron G. Roberts, Adrian Morales-Amador, Brandon A. Berryhill, Waqas Chaudhry, Bruce R. Levin, Sean F. Brady, Luciano A. Marraffini. Bacterial cGAS senses a viral RNA to initiate immunity. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-06743-9