2012年4月18日 星期三

儉約的基因,奢侈的口味:能合成更多omega-3與omega-6脂肪酸,是優點或缺點乎?

我們的大腦是個非常神奇的器官。他大約重1.3到1.4公斤,約有一千億個神經元,每個神經元都向外觸及其他一千顆(老鼠大約只有十分之一的連結)。由於每個神經元都和另外的一千顆有接觸(而且這一千顆並不一定在旁邊),使得腦子所有的部位都能保持密切聯繫(1)。

既然每一顆神經元都要跟另外的一千顆有聯繫,神經元是否能正常的成長就很重要了。過去曾發現兩種長鏈多不飽和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids, LC-PUFA),DHA (docosahexaenoic acid, 屬於omega-3脂肪酸)與AA (arachidonic acid, 花生四烯酸,屬於omega-6脂肪酸),對神經元的成長很重要(2)。

雖然DHA與AA對神經元的成長很重要,但是我們並不能用簡單的原料(如2碳的乙烯輔酶A)去合成它們。我們只能用ALA (alpha-linolenic acid)與LA (linoleic acid 亞麻油酸)來合成DHA與AA。也就是因為這樣,所以我們一定要從飲食中取得ALA以及亞麻油酸,或者直接攝取DHA與花生四烯酸也可以。

如果是攝取ALA與亞麻油酸,由於它們只有18個碳,但是DHA為22個碳,而花生四烯酸則有20個碳,所以由18碳到20-22碳會需要延長(elongation)碳鏈以及加入雙鍵(去飽和反應,desaturation)。這其中,將雙鍵加入五號碳和六號碳的酵素FADS1與FADS2,是這一整條合成途徑的速率限制步驟。

omega-3 (N3)與omega-6(N6)脂肪酸的合成。在方格裡的20:4是花生四烯酸,
22:6是DHA。FADS1為Δ5D,FADS2為Δ6D。
圖片來源:Linus Pauling Institute
FADS1與FADS2這兩個基因以頭對頭的方式座落在人類的第十一條染色體上。最近的研究發現,這兩個基因在人類的演化史上曾出現過變異。兩種主要的變異型A與D,其中D使得酵素FADS1的表現量上昇。研究團隊發現,具有D變異型的人,合成DHA與花生四烯酸的能力,明顯地比A變異型的人要好很多(3,4)。

研究團隊分析發現,兩種變異型出現的時間都小於50萬年;而D變異型與原來的基因差異較大,而且大部分的現代人都具有D變異型。

由於D變異型可以合成更多的DHA以及花生四烯酸,且這些omega-3與omega-6脂肪酸可刺激神經元的發育,研究團隊認為這個基因變異,使得現代人即使在飲食中未取得DHA與花生四烯酸(這兩種脂肪酸要從動物中取得,尤其是DHA要從海魚中獲取),還是可以經由亞麻油酸與ALA(這兩種脂肪酸可由植物中取得)來合成足夠的DHA與花生四烯酸。

由於現代人與尼安德塔人(Neanderthals)在演化上分道揚鑣的時間大約就在50萬年前,研究團隊認為,D變異型在現代人的基因中出現,是否提供了現代人在大腦發育上的優勢呢?由於具有D變異型基因的人可以在打不到獵物的狀況下,靠著採集到的果實、塊莖等食物所提供的亞麻油酸與ALA,仍能合成足夠的DHA與花生四烯酸;這是否代表他們在歷史的智力競賽中取得較佳的優勢呢?

由於大部分的現代人都具有D變異型,因此可以說具有這種變異的人的確在演化上有優勢;但是這個基因變異到了20世紀,似乎成了一個劣勢。

怎麼說呢?原來體內有較高的omega-6脂肪酸(如:花生四烯酸)會造成前發炎性二十碳烯酸(proinflammatory eicosanoids)的合成

前發炎性二十碳烯酸(proinflammatory eicosanoids)的合成。可以看到,
他們都是由花生四烯酸(AA)來合成的。圖片來源:維基百科
這些前發炎性二十碳烯酸的功能包括血管收縮以及血栓形成,提高了心臟病和中風的風險。

所以,原本在演化上,FADS1與FADS2基因的D變異型,因為可以在儉約飲食狀況下仍能讓我們神經元發育良好,因此有了優勢;但是到了現代,卻因為飲食中動物性食物不虞匱乏反而成了一種缺點。

或許,這個研究結果,也是在提醒我們,我們在數十萬、數百萬年的演化長流中,演化出的儉約基因(thrifty genes),真的不適合20世紀中葉以來的奢侈口味;『享福了福,福盡悲來』,清平致福,八分飽才是王道,不是嗎?

參考資料:
1. 奇普‧沃特著。2011.重返人類演化現場.漫遊者出版.
2. Darios, F., and Davletov, B. 2006. Omega-3 and omega-6 fatty acids stimulate cell membrane expansion by acting on syntaxin 3. Nature 440, 813-817.
3. Genetic adaptation of fat metabolism key to development of human brain.
4. Ameur, A., Enroth, S., Johansson, A., Zaboli, G., Igl, W., Johansson, A.C.V., Rivas, M.A., Daly, M.J., Schmitz, G., Hicks, A.A., Meitinger, T., Feuk, L., van Duijn, C., Oosta, B., Pramstaller, P.P., Rudan, I., Wright, A.F., Wilson, J.F., Campbell, H., and Gyllensten, U. 2012. Genetic adaptation of fatty-acid metabolism: a human-specific haplotype increasing the biosynthesis of long-chain omega-3 and omega-6 fatty acids. The American Journal of Human Genetics. 90: 1-12.

2012年4月13日 星期五

治HIV也可以抗瘧疾?

在瘧疾的預防上,最有效的當然是從防止蚊蟲叮咬下手。蚊帳跟殺蟲劑在這點上很好用,但如果不幸得了瘧疾,當然還是要吃藥。有些抗瘧疾的藥物同時也有預防瘧疾的效果,但是效果並不是很好。最近由加大舊金山分校(UCSF)以及Makerere大學的研究團隊在烏干達的一個研究發現,有些抗愛滋的藥物可以提升抗瘧疾藥的預防效果。

這項為期兩年的研究總共有170個5歲以下的兒童參與,有些兒童在服用抗瘧疾藥物lumefamtrine(本芴醇)與artemether(蒿甲醚)時,同時也服用lopinavir以及ritonavir兩種抗愛滋的藥物;而有些兒童僅服用抗瘧疾藥物。

結果發現合併服用抗愛滋藥物的兒童,兩年內瘧疾的發生率下降了41%。

研究團隊進一步的去瞭解它的機制,發現並非抗愛滋的藥物具有預防瘧疾的效果,而是因為這兩種抗愛滋的藥物都是蛋白酶抑制劑(protease inhibitor),他們會抑制肝臟負責代謝藥物的酵素cytochrome P450,使抗瘧疾藥物可以在血液中停留的更久而提升了它的預防效果。研究團隊發現,參與研究的兒童,如有同時服用lopinavir與ritonavir,在服用抗瘧疾藥物七天後血液中lumefamtrine的濃度是沒有同時服用抗愛滋藥物的兒童的五倍。
lumefamtrine 圖片來源:維基百科

當然,如果沒有得愛滋的話,只是為了抗瘧疾就要吃抗愛滋的藥顯然不太實際,但是在非洲盛行瘧疾的地方,這個研究結果,可以提供給醫生作為參考。就像在PATH的瘧疾防治計畫工作的Carlos "Kent" Campbell說的,如果這孩子已經得了愛滋,而他生活的地方又有瘧疾流行,這時候當然可以去考慮把這孩子的抗愛滋用藥改成lopinavir與ritonavir來一兼二顧囉!

參考資料:

HIV Treatment Fends Off Malaria - ScienceNOW

2012年4月10日 星期二

飛呀!飛呀!小小龍蝦!

當你走過港邊,可曾注意過水面的小小漣漪?可曾注意過小小的漣漪看起來不像魚吐氣泡,而當時也沒有下雨?

如果不曾注意過,那麼你可能就錯失了一個發現了...

德州大學奧斯丁分校(University of Texas, Austin)的Brad Gemmell就在一次例行的午休中,當他在港邊閒逛時,注意到水上出現了小小的漣漪,但既不是魚吐泡也沒有下雨。

於是他跑回實驗室去拿了一個燒杯回來裝了一些海水。結果他發現了Anomalocera ornate這種浮游生物,會在魚兒們接近時跳出水面來避免被吃掉(1)。

影片連結

於是他帶了錄影機,跟同事再度回到了碼頭,這次除了再度看到A. ornate以外,他們也看到了另一種Labidocera aestiva。這兩種都是屬於大型橈足類(copepods),大概有個幾毫米(mm, millimeter)長,長得有點像龍蝦。

研究團隊發現,這兩種橈足類,在掠食者靠近時,經由同時划動他們的五對附肢從水中衝出,以平均每秒66公分的速度在水面上「飛行」17公分。
小小龍蝦怎樣飛?圖片來源:Science Now

17公分可以幫助他們脫逃嗎?根據Brad Gemmell和他們的同事的觀察,答案應該是肯定的;在他們拍下的A. ornate的跳躍中,89隻裡面只有一隻被魚吃掉,其他都脫離魚口了。

在另一個學校的海洋生物學家Petra Lenz覺得他們的研究很有趣。他說,過去常發現這些浮游生物會黏在桶子的兩邊,這個發現也解釋了為什麼。科學家們一直以為這些浮游生物只會在海水裡飄來飄去,這個發現也推翻了這個想法。

研究團隊發現,由於這兩種浮游生物的體積微小,雖然在滑翔時,光是躍出水面就消耗了88%的能量,但剩餘的12%仍然能讓他們飛行得相當遠(體長的40倍)。相對於飛魚(體長大約30公分),雖然飛魚滑翔時,躍出水面的這個動作並沒有消耗這麼多的能量,但是因為飛魚的體積相對大很多,所以飛魚以擺動自己尾鰭的方式產生的動能並不能滑那麼遠(2),但是根據資料,由於飛魚在離開水面後會張開胸鰭來乘風飛行,所以飛魚可以飛出相對於體長六百多倍的距離。歷史上最高紀錄是在熱帶大西洋的1109.5米,這就不是體積微小又不能乘風飛行的A. ornateL. aestiva有辦法達成的了。

參考資料:

1. Holy Flying Plankton! - ScienceNOW
2. 國際在線。飛魚為什麼會飛?

2012年4月9日 星期一

企鵝怎樣說「我KO你了!」

人類在社會化的過程中,學會了如何克制自己;所以在所謂的「敵意行為」(antagonistic interaction)中,人是比較不容易觀察的。當然男生或多或少都曾經打過架,即使有些學校三令五申打架要退學,但是從來沒打過架的男生還是少數。

在人裡面,比較容易觀察到所謂的「耀武揚威行為」(triumph display)通常是在球賽結束以後;當然有時耀武揚威的過了頭,也會引發衝突;像英國的足球賽常常演變成小規模的暴動,而最近埃及的足球暴動更是造成慘重的傷亡(1)。

那麼,動物是否有耀武揚威的行為呢?

最近紐西蘭的一群科學家觀察白鰭企鵝(white-flippered penguins, Eudyptula minor albosignata)的敵意行為時,發現白鰭企鵝在打鬥結束後,獲勝的一方會以舞蹈、揮動雙鰭並發出嚎叫的方式來耀武揚威,而這個行為似乎不只是在「ㄙㄤˋ」失敗的一方而已,同時也警告旁觀者:「我不是好惹的!」(2)

在這個研究裡,紐西蘭的科學家們選擇了一群在Flea Bay 築巢的白鰭企鵝。為什麼要選他們呢?這些企鵝本性凶悍,加上他們的窩與窩之間距離很近,所以常常會爭吵。而這些爭吵裡面,大概有百分之五到十會演變成全武行--用上了喙以及以鰭來攻擊對方。

圖片來源:Science Now

為了要瞭解「耀武揚威行為」對旁觀者的影響,研究者先錄下幾段打鬥的聲音(包括打完以後的「耀武揚威」或「敗戰之聲」),然後播放給企鵝們聽。同時,為了能較準確的測量旁觀企鵝的反應,研究者並不把企鵝抓過來,也不是在身上綁著儀器(這些應該都會影響企鵝的「心情」吧?),而是把它們的蛋偷換成紅外線的假蛋,來偵測企鵝的心跳。

研究結果發現,不論是公是母,聽到打架的聲音都會緊張;但是當打架結束後,公企鵝只有聽到「耀武揚威」的聲音才會感到緊張,而母企鵝則是無論聽到「耀武揚威」或是「敗戰之聲」都會感到緊張。

而呼應這個結果的是,研究者也同時看到,旁觀的公企鵝常會在別人打完架以後去挑戰輸家(打落水狗?),但是卻不會去挑戰勝利者。

其實人也有類似的行為不是嗎?我們通常看到人家在吵架或打架的時候,就會緊張,而且還會躲遠一點。當然人的高度社會化,使我們不會打落水狗;而身處於敵意行為時,打(吵)贏的一方也不會耀武揚威,因為我們知道這不僅不合乎社會的道德規範(有失分寸),而且可能也會在未來招來更強烈的報復。要看人類打完架以後展現耀武揚威的行為,大概只能在十歲(六歲?)以下的孩子身上看到了。

參考資料:

1. 2012/2/2. 足球/埃及球迷釀流血衝突 暴動釀74死
2. 2012/3/9. How to Say 'In Your Face' Like a Penguin - ScienceNOW

2012年4月2日 星期一

為何標靶藥物有時而窮?

癌症的治療從傳統的化療(chemotherapy)開始,近年來則因開發出標靶治療(target therapy)有很大的進步。
標靶治療的中心概念包括了找到腫瘤與正常細胞在遺傳組成上的不同點,設計出專門攻擊它的藥物;由於這藥物不會攻擊正常的細胞,因此對病人的健康狀況影響會比較小。由這個概念設計出來的標靶藥物,最有名的應該是針對肺癌的Iressa以及針對黑色素瘤(melanoma)的Zelboraf。

像Iressa(又名Gefitinib)主要是抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)(1),由於EGFR只在特定癌症(如肺癌與乳癌)中會過度表現,因此Iressa對這類的癌症相當有效。但近年發現,如Iressa這類的標靶藥物,往往在使用1-2年之後失去效用...為何會如此呢?

最近英國的科學家Charles Swanton以及James Larkin的發現(2),或許可以解釋這個現象。

他們把病人的腫瘤取了九個不同位置的切片,同時也取了轉移位置的一些樣本(如圖);
圖片來源:Science Now

然後把這些切片拿去作一系列的遺傳測試,包含把所有的基因都定序出來。結果他們在所有的樣品中總共鑑定出118個突變,但其中只有34%的突變是存在於所有的樣品。而有些關鍵的癌症基因雖然在所有的樣品中都可以看到突變的發生,但是突變發生的位置也不相同。由於在治療上常以偵測「基因表現標記」(gene expression signature,也就是檢測哪些基因在腫瘤中有表現)作為預後(prognosis)的參考,既然腫瘤並非如過去所想的,由一個正常的細胞(clone)不斷突變累積形成腫瘤,而是由一群具有基因差異的細胞所組成的;如此一來就意味著以一次切片的結果來進行診斷,誤診的可能性很大

當然這個研究成果,就如UCSF的Carlo Maley所說,測試的樣本數極小(只測試了4個病人,其中只有2個病人有仔細的測試);但是Maley也提到,這個實驗結果也提醒了我們,腫瘤並非如我們想像的是由相同的細胞組成,而這也解釋了為何標靶藥物在使用後1-2年內會漸漸失效的原因,可能不是腫瘤細胞產生抗藥性的突變,而是具有抗藥性突變的腫瘤細胞原來就存在於腫瘤中,標靶藥物消滅了不具有抗藥性的腫瘤細胞後,這些細胞得以增生並取而代之。

在現在許多藥廠都在致力於開發標靶藥物的時刻,他們的研究成果無異於投下一顆震撼彈。雖然說相比於傳統的化療,標靶治療減低了治療時的副作用,但是標靶藥物的價格昂貴,這也是一直為人所詬病的。如果終究是無法治療,那麼病人在診斷結果出爐且確定無法進行手術切除後,是否仍要接受標靶治療呢?筆者最近簽署了「預立選擇安寧緩和醫療意願書」,當時在與朋友討論時,也提到如果確診為癌症,且無法手術切除時,筆者打算放棄化療,但是標靶治療似乎是可以接受的;如今看來,似乎連標靶治療可能都不是好的選項(與其耗費龐大金錢治療,還不如將這些資金拿去救更多的人),當然每個人的想法不一樣,只是筆者常想到,在筆者上大學時(那已經是將近30年前的事了),曾讀到一些疾病無法治療,當時老師說:說不定過幾年就可以治療了。但是到現在,這些疾病也還是無法治療,甚至連我們一度以為已經克服的一些疾病(如結核病、瘧疾)都有捲土重來的樣子,究竟人與疾病的戰爭中,誰贏誰輸呢?

參考文獻:
1. Wikipedia. 2012/3/31. Gefitinib.
2. Science Now. 2012/3/7. Cancer's Many Faces of Resistance - ScienceNOW