早期偵測自閉症譜系障礙（ASD）的新方法

 

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自閉症譜系障礙（ASD），常被簡稱為自閉症，是一種神經發育疾病。患者有社交困難、通常不看人，嚴重者生活無法自理，需人照料。

但是，如果可以早期發現，啟動早療，通常對患者都會有幫助。但是自閉症牽涉到許多基因，不像某些代謝性遺傳疾病那麼單純，所以也無法透過基因檢驗來發現。

那麼，要怎麼辦呢？最近加州大學舊金山分校的研究團隊，發現或許可以透過偵測眼動反射（Vestibulo-ocular reflex, VOR），來找出潛在的自閉症患者。

什麼是VOR？它是一種神經學的檢查，通常用於評估前庭功能是否正常。測試方法包括頭部動作刺激和觀察眼球反應，或使用特殊的儀器來精確測量眼動反應。

它的原理是這樣的：當我們轉動頭部時，VOR能夠快速地使眼球向相反方向移動，從而保持視線對準某個物體。這項功能對於人類日常活動，如走路或運動時觀察周圍環境是非常重要的。正常人在轉頭時，我們的眼球會往反方向移動。

VOR反射是透過內耳的前庭系統來控制的，它能感知頭部的運動和位置變化，並透過神經信號傳遞給眼球的肌肉，使其作出相應的調整。這種反射的速度非常快，可以在頭部開始移動的一瞬間就啟動，確保視覺的連續性和清晰度。

異常的VOR反應可能意味著這個人的內耳、前庭神經或其它與平衡和眼動控制相關的神經路徑存在問題。這些測試對於診斷眩暈、平衡障礙和某些神經系統疾病非常有幫助。

為什麼用VOR可以測量自閉症呢？原來，自閉症裡面有一類，是因為SCN2A基因發生突變造成。研究團隊發現，SCN2A基因突變對小鼠的VOR（眼動反射）有顯著影響。研究顯示，SCN2A突變導致的功能損失會使得眼動反射（VOR）過度敏感化，這種過度的敏感性不僅出現在患有SCN2A突變的兒童中，也在Scn2a基因異位半合子（+/−）的小鼠模型中觀察到。

為什麼SCN2A基因發生突變會造成自閉症，目前並不是很清楚，但研究已經發現SCN2A 基因負責產生鈉離子通道的α2次單位，這種鈉離子通道在神經細胞的活動中扮演著關鍵角色，包括神經細胞的興奮性和信號傳遞。

事實上，SCN2A 基因突變與多種神經發育障礙有關，特別是在嬰幼兒期癲癇和自閉症譜系障礙（ASD）中。這些突變會影響神經系統的正常功能，導致神經細胞的異常興奮性，從而影響到腦部的多個處理系統，包括那些負責處理感覺輸入和運動反應的系統。

研究團隊找了5個有SCN2A突變的自閉症兒童，以及他們的11個兄弟姐妹。他們讓這些孩子坐在旋轉椅上，隨著節拍器快速地左右轉動椅子，同時也偵測他們的VOR。 結果發現，自閉症兒童的 VOR 非常敏感，但他們的兄弟姊妹則不然。這意味著，我們可以透過測量他們的眼睛隨著頭部旋轉而移動的程度來判斷哪些孩子患有自閉症。

也就是說，他們發現了一個可以早期偵測自閉症的方法--如果是因為SCN2A突變導致的話。

另外，他們也發現可以用基因治療的方法讓SCN2A突變的小鼠的VOR恢復，而且越早治療效果愈好。當然，要用在人類還需要許多的測試。

參考文獻：

Chenyu Wang, Kimberly D. Derderian, Elizabeth Hamada, Xujia Zhou, Andrew D. Nelson, Henry Kyoung, Nadav Ahituv, Guy Bouvier, Kevin J. Bender. Impaired cerebellar plasticity hypersensitizes sensory reflexes in SCN2A-associated ASD. Neuron, 2024; DOI: 10.1016/j.neuron.2024.01.029

基因如何塑造自閉症譜系（ASD）：新研究發現關鍵因素（簡易版）

 

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自閉症，或更專業一點叫做自閉症譜系障礙（ASD），是一種腦部神經發育的狀況，使得有這種情況的人在社交互動上會遇到困難，比如不太懂得怎麼理解別人的情感，或者不喜歡跟人眼神接觸。每個自閉症的人都不一樣，有的人可能只有一點點影響，可以自己照顧自己生活，但有些人可能就需要更多的幫助。

從很久以前一位叫做肯納的醫生首次描述自閉症開始，科學家就一直在研究它。到現在，他們發現自閉症跟我們的基因有關系，也就是說，自閉症是可以遺傳的。但是，自閉症不是因為一個基因的問題，而是很多基因一起作用的結果。有的研究甚至說，超過200個基因可能跟自閉症有關[1]。

科學家想要知道到底哪些基因跟自閉症更加有關，所以他們用了一個叫做「基因關係矩陣結構方程模型」（GRM-SEM）的方法來分析[2]。這個方法可以幫助科學家了解不同的基因怎麼一起影響自閉症的特徵，比如說，為什麼有的自閉症的人在學語言或者學走路的時候會比較慢。

這個模型其實是兩種統計方法的結合。第一種是基因關係矩陣，它可以幫助科學家了解不同人之間基因的相似度。第二種是結構方程模型，它是一種可以幫助科學家研究不同因素之間是怎麼互相影響的方法。

最近，科學家們分析了七千多個自閉症患者的基因，試圖找出哪些基因跟自閉症的特定表現有關。他們發現了一些跟語言能力、行為問題和發展延遲有關的基因。

例如，他們發現自閉症的孩子學會自己吃飯或者爬行的時間通常會比其他孩子晚。這可能跟他們在運動發展上遇到的挑戰有關。還有，自閉症的孩子有時會表現出自傷行為，這跟其他的行為可能有不同的基因原因。

研究還特別提到了亞斯伯格症（一種自閉症譜系障礙的一種）患者在語言方面的基因差異。他們發現了一些特定的基因，在亞斯伯格症患者中的表現模式跟其他人不一樣，這可能解釋了為什麼亞斯伯格症患者在語言發展上比較沒有困難。

這些研究結果對於我們理解自閉症的基因背景提供了新的視角，也幫助我們更好地了解自閉症的多樣性和複雜性。

想瞭解更多嗎？可以看完整版或直接看論文。  

參考文獻：

[1] Hongyuan, Wei., Yunjiao, Zhu., Tianli, Wang., Xueqing, Zhang., Kexin, Zhang., Zhihua, Zhang. (2021). Genetic risk factors for autism-spectrum disorders: a systematic review based on systematic reviews and meta-analysis.. Journal of Neural Transmission, doi: 10.1007/S00702-021-02360-W

[2] de Hoyos, L., Barendse, M.T., Schlag, F. et al. Structural models of genome-wide covariance identify multiple common dimensions in autism. Nat Commun 15, 1770 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46128-8

基因如何塑造自閉症譜系（ASD）：新研究發現關鍵因素

 

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自閉症（autism），或者更正式地稱呼是「自閉症譜系障礙」（ASD，autistic spectrum disorder），是一種神經發育障礙，特徵是社交有困難（無法「讀空氣」、「聽暗示」），通常不看人，嚴重程度依個體不同，從可以接近正常的生活到需要人協助都有。

從肯納醫師彙整他的發現（所以也被稱為肯納氏症）以來，有許多關於自閉症的研究，目前已經被認為與基因相關，也就是說，ASD是會遺傳的。

但是，究竟自閉症是單一基因的疾病，還是多基因的遺傳呢？近年來大部分的研究已經將自閉症的遺傳因素指向多基因的遺傳。有些論文甚至說，有超過200個基因與自閉症有關[1]。

這麼多基因，到底哪些與自閉症關係比較密切呢？最近一個研究，用了一個分析方法，找到了一些比較有關的基因因素。

他們採用「基因關係矩陣結構方程模型（GRM-SEM）」分析，來探究常見基因變異在ASD表現型中的共通因素[2]。

基因關係矩陣結構方程模型（GRM-SEM）是什麼？它是一種統計模型，用於研究個體間的基因相似度和表現型（外顯特徵）之間的關係。這種模型結合了兩種主要的統計方法：基因關係矩陣（GRM）和結構方程模型（SEM）。

基因關係矩陣（GRM）用於量化和表示個體間的基因型相似度。它基於個體的遺傳變異，計算每對個體之間的基因相似性，從而反映出它們遺傳上的相關性。

而結構方程模型（SEM）則這是一種多變量統計分析技術，用於研究變量間的因果關係。SEM能夠同時分析多個變量之間的關係，包括觀察變量和潛在變量（不可直接觀察的變量），並允許研究者構建和測試有關變量間相互作用和影響的理論模型。

將GRM和SEM結合起來的GRM-SEM模型，可以用來探究基因變異如何透過影響一個或多個潛在的遺傳因素，進而影響個體的表現型。這種方法尤其適用於研究如自閉症譜系障礙這類具有複雜性狀、表現型多樣、可能由多個基因和環境因素共同作用的結果。通過使用GRM-SEM，研究團隊能夠更深入地理解這些複雜性狀的遺傳結構和表現型異質性，從而為理解疾病的遺傳基礎和開發新的治療策略提供新的見解。

研究團隊分析了兩組自閉症譜系障礙（ASD）的個體基因，分別為：

1. SPARK樣本：包含了5,331名非親屬個體，這些個體主要是歐洲血統，均被診斷為ASD，且有可用的基因型和表現型信息。

2. Simon Simplex Collection (SSC)樣本：包含了1,946名非親屬個體，這些個體也主要是歐洲血統且被診斷為ASD，同樣有可用的基因型和表現型信息。

也就是說，這項研究分析了7,277名歐洲ASD個體的基因信息。為了理解ASD的複雜性，理解ASD的遺傳結構和表型異質性，進行大規模的基因分析工作是有必要的。

研究團隊識別出三個獨立的基因因素，分別與語言表現、行為問題和發展性運動延遲最為相關。

他們發現，ASD兒童開始自我餵食（self-feeding）的年齡相較於對照組顯著較晚。與控制組相比，ASD兒童在統計上有顯著差異，數據顯示自我餵食的年齡平均較晚（估計值為0.38，標準誤為0.24；接著是-0.71，標準誤為0.25；最後估計值提升至0.53，標準誤為0.24）。這些結果意味著，在自閉症兒童中，達到自我餵食能力的時間點普遍比非自閉症兒童晚，這可能反映了自閉症兒童在運動發展上的問題。

另外，自閉症兒童學會爬行的年齡也普遍較晚。具體來說，學會爬行的年齡在統計上顯示出與控制組有顯著差異，數據反映出自閉症兒童在達到這一發展里程碑時普遍比非自閉症兒童晚。這可能是由於自閉症兒童在發展過程中遇到如運動協調和感覺處理問題，這些問題可能影響到他們達到各種發展里程碑的時間。

自傷行為可能至少部分上在病因學上與其他形式的重複行為有所不同。雖然研究指出行為問題因子與特定基因表達分析（PGSEA）在SPARK數據集中呈現負相關，這種關聯是在不考慮與語言表現或發展性動作延遲因子（兩者都未與PGSEA相關）的基因連結下觀察到的。因此，這些發現暗示社區中自閉症樣本的行為問題主要與非認知的社會經濟地位相關因素變化有關。然而，重要的是要強調，PGSEA的基因效應大部分不是直接效應，而是間接效應（例如，未傳遞的父母基因影響）、其他形式的基因-環境相關或選擇性配偶。

有趣的是，研究團隊發現亞斯伯格症（ASD）患者在語言方面確實存在顯著的基因差異。論文中提到的一項關鍵發現是，與語言能力相關的基因，在亞斯伯格症患者中呈現出不同的表現模式。這顯示，這些基因的變異可能與亞斯伯格症患者的語言發展障礙有關。此外，研究還發現了一些特定的基因標記，這些標記在亞斯伯格症患者中的表達與非患者存在顯著差異，這進一步強調了基因因素在亞斯伯格症語言特徵中的重要性。

這些基因因素的結構在獨立的ASD單純家庭樣本（simplex ASD，指的是一個家庭中只有一個孩子被診斷為ASD，而沒有其他一級親屬（如兄弟姐妹、父母）被診斷為ASD。在這篇論文中有1991人為simplex ASD）中得到了部分確認。由於simplex ASD多半是自發性突變造成，遺傳因素相對較單純，所以這部分的資訊也提供了一些進一步的確認。

研究提供了ASD共同基因架構的新見解，顯示表現型的異質性可主要由共享基因因素解釋。

參考文獻：

[1] Hongyuan, Wei., Yunjiao, Zhu., Tianli, Wang., Xueqing, Zhang., Kexin, Zhang., Zhihua, Zhang. (2021). Genetic risk factors for autism-spectrum disorders: a systematic review based on systematic reviews and meta-analysis.. Journal of Neural Transmission, doi: 10.1007/S00702-021-02360-W

[2] de Hoyos, L., Barendse, M.T., Schlag, F. et al. Structural models of genome-wide covariance identify multiple common dimensions in autism. Nat Commun 15, 1770 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46128-8