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| 圖片來源：維基百科 |
自閉症（autism），或者更正式地稱呼是「自閉症譜系障礙」（ASD，autistic spectrum disorder），是一種神經發育障礙，特徵是社交有困難（無法「讀空氣」、「聽暗示」），通常不看人，嚴重程度依個體不同，從可以接近正常的生活到需要人協助都有。
從肯納醫師彙整他的發現（所以也被稱為肯納氏症）以來，有許多關於自閉症的研究，目前已經被認為與基因相關，也就是說，ASD是會遺傳的。
但是，究竟自閉症是單一基因的疾病，還是多基因的遺傳呢？近年來大部分的研究已經將自閉症的遺傳因素指向多基因的遺傳。有些論文甚至說，有超過200個基因與自閉症有關[1]。
這麼多基因，到底哪些與自閉症關係比較密切呢？最近一個研究，用了一個分析方法，找到了一些比較有關的基因因素。
他們採用「基因關係矩陣結構方程模型（GRM-SEM）」分析，來探究常見基因變異在ASD表現型中的共通因素[2]。
基因關係矩陣結構方程模型（GRM-SEM）是什麼？它是一種統計模型，用於研究個體間的基因相似度和表現型（外顯特徵）之間的關係。這種模型結合了兩種主要的統計方法：基因關係矩陣（GRM）和結構方程模型（SEM）。
基因關係矩陣（GRM）用於量化和表示個體間的基因型相似度。它基於個體的遺傳變異，計算每對個體之間的基因相似性，從而反映出它們遺傳上的相關性。
而結構方程模型（SEM）則這是一種多變量統計分析技術，用於研究變量間的因果關係。SEM能夠同時分析多個變量之間的關係，包括觀察變量和潛在變量（不可直接觀察的變量），並允許研究者構建和測試有關變量間相互作用和影響的理論模型。
將GRM和SEM結合起來的GRM-SEM模型，可以用來探究基因變異如何透過影響一個或多個潛在的遺傳因素，進而影響個體的表現型。這種方法尤其適用於研究如自閉症譜系障礙這類具有複雜性狀、表現型多樣、可能由多個基因和環境因素共同作用的結果。通過使用GRM-SEM，研究團隊能夠更深入地理解這些複雜性狀的遺傳結構和表現型異質性，從而為理解疾病的遺傳基礎和開發新的治療策略提供新的見解。
研究團隊分析了兩組自閉症譜系障礙（ASD）的個體基因，分別為：
1. SPARK樣本：包含了5,331名非親屬個體，這些個體主要是歐洲血統，均被診斷為ASD，且有可用的基因型和表現型信息。
2. Simon Simplex Collection (SSC)樣本：包含了1,946名非親屬個體，這些個體也主要是歐洲血統且被診斷為ASD，同樣有可用的基因型和表現型信息。
也就是說，這項研究分析了7,277名歐洲ASD個體的基因信息。為了理解ASD的複雜性，理解ASD的遺傳結構和表型異質性，進行大規模的基因分析工作是有必要的。
研究團隊識別出三個獨立的基因因素，分別與語言表現、行為問題和發展性運動延遲最為相關。
他們發現，ASD兒童開始自我餵食（self-feeding）的年齡相較於對照組顯著較晚。與控制組相比，ASD兒童在統計上有顯著差異，數據顯示自我餵食的年齡平均較晚（估計值為0.38，標準誤為0.24；接著是-0.71，標準誤為0.25；最後估計值提升至0.53，標準誤為0.24）。這些結果意味著，在自閉症兒童中，達到自我餵食能力的時間點普遍比非自閉症兒童晚，這可能反映了自閉症兒童在運動發展上的問題。
另外，自閉症兒童學會爬行的年齡也普遍較晚。具體來說，學會爬行的年齡在統計上顯示出與控制組有顯著差異，數據反映出自閉症兒童在達到這一發展里程碑時普遍比非自閉症兒童晚。這可能是由於自閉症兒童在發展過程中遇到如運動協調和感覺處理問題，這些問題可能影響到他們達到各種發展里程碑的時間。
自傷行為可能至少部分上在病因學上與其他形式的重複行為有所不同。雖然研究指出行為問題因子與特定基因表達分析（PGSEA）在SPARK數據集中呈現負相關，這種關聯是在不考慮與語言表現或發展性動作延遲因子（兩者都未與PGSEA相關）的基因連結下觀察到的。因此，這些發現暗示社區中自閉症樣本的行為問題主要與非認知的社會經濟地位相關因素變化有關。然而，重要的是要強調，PGSEA的基因效應大部分不是直接效應，而是間接效應（例如，未傳遞的父母基因影響）、其他形式的基因-環境相關或選擇性配偶。
有趣的是，研究團隊發現亞斯伯格症（ASD）患者在語言方面確實存在顯著的基因差異。論文中提到的一項關鍵發現是，與語言能力相關的基因，在亞斯伯格症患者中呈現出不同的表現模式。這顯示，這些基因的變異可能與亞斯伯格症患者的語言發展障礙有關。此外，研究還發現了一些特定的基因標記，這些標記在亞斯伯格症患者中的表達與非患者存在顯著差異，這進一步強調了基因因素在亞斯伯格症語言特徵中的重要性。
這些基因因素的結構在獨立的ASD單純家庭樣本（simplex ASD，指的是一個家庭中只有一個孩子被診斷為ASD，而沒有其他一級親屬（如兄弟姐妹、父母）被診斷為ASD。在這篇論文中有1991人為simplex ASD）中得到了部分確認。由於simplex ASD多半是自發性突變造成，遺傳因素相對較單純，所以這部分的資訊也提供了一些進一步的確認。
研究提供了ASD共同基因架構的新見解，顯示表現型的異質性可主要由共享基因因素解釋。
參考文獻：
[1] Hongyuan, Wei., Yunjiao, Zhu., Tianli, Wang., Xueqing, Zhang., Kexin, Zhang., Zhihua, Zhang. (2021). Genetic risk factors for autism-spectrum disorders: a systematic review based on systematic reviews and meta-analysis.. Journal of Neural Transmission, doi: 10.1007/S00702-021-02360-W
[2] de Hoyos, L., Barendse, M.T., Schlag, F. et al. Structural models of genome-wide covariance identify multiple common dimensions in autism. Nat Commun 15, 1770 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46128-8
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