為什麼女性自體免疫疾病（autoimmune disease）比例高？

紅斑性狼瘡的蝴蝶斑。圖片來源：維基百科

 

不知道大家知不知道，女性得自體免疫疾病的比例通常比男性高。例如，紅斑性狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的女性與男性比例約為9:1[1]，而Sjogren’s syndrome（乾燥綜合症）的比例則高達10:1[2]。

身為女性，我自己也有一些自體免疫相關的小毛病，而身邊有這個困擾的女性朋友非常多。我常想：難道真的是女性荷爾蒙的影響嗎？最近的一個研究發現[3]，還真的跟女性有關。

研究團隊發現，是一個稱為「Xist核糖核蛋白（RNP）複合體」的錯。

什麼是Xist ？Xist（X-inactive specific transcript）是一種長非編碼RNA（lncRNA），主要功能是在哺乳動物雌性中隨機讓一條X染色體失去活性。這一機制稱為X染色體不活化（XCI），是基因劑量補償的重要過程，確保雄性和雌性在X染色體上基因的表現量保持一致。Xist RNA在失去活性的X染色體上大量累積，並透過招募多種表觀遺傳修飾因子，促進染色體結構的改變，從而達到沉默X染色體上大多數基因的效果。

X染色體不活化讓我們在看血液抹片的時候，會在白血球看到所謂的巴爾氏體（Barr Body），而三花貓（calico cat）幾乎都是雌貓，也是因為X染色體不活化的緣故。

研究團隊發現，Xist RNP包含許多自身抗原成分，是性別偏向自體免疫性的重要推動因素。

研究團隊透過在雄性小鼠體內誘導Xist表達的轉殖模型來研究Xist與自體免疫的關聯。這些轉殖小鼠展現了類似於雌性的多器官病理變化和淋巴細胞活化，顯示Xist在自體免疫疾病的性別偏好中扮演關鍵角色。此外，研究團隊也發現人類患有自體免疫疾病的患者對Xist RNP多個成分有顯著的自身抗體反應，進一步支持這一發現。

研究團隊也識別出在自體免疫疾病中可能與Xist RNP有關的B細胞群落，並觀察到在表現Xist的轉殖動物中，疾病的嚴重程度可能是由於B細胞和T細胞中異常B細胞活性的增加以及免疫調節程序的減少所驅動的。

另外，研究團隊也進行了自體免疫患者和轉殖小鼠對XIST RNP的多個自體抗體檢測，並發現對Xist RNP本身的新型自體抗體存在。

透過對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者和轉殖小鼠的血清進行檢測，研究團隊確定了Xist RNP作為自體抗原在人類疾病中的角色。 這些實驗結果進一步支持了Xist RNP在自體免疫疾病中的潛在作用，並為未來研究和治療提供了重要的信息。

這些發現顯示，特定的性別相關lncRNA可以結構性地影響自體免疫反應。

參考文獻：

[1]Lisnevskaia L, Murphy G, Isenberg D (November 2014). Systemic lupus erythematosus. The Lancet. 384 (9957): 1878–1888. CiteSeerX 10.1.1.1008.5428. doi:10.1016/s0140-6736(14)60128-8. PMID 24881804. S2CID 28905456

[2]Ng W (2016). Sjögren's Syndrome. Oxford University Press. pp. 10–11. ISBN 9780198736950. Archived from the original on 15 August 2016.

[3]Dou et al., 2024, Cell 187, 733–749 February 1, 2024 a 2024 https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037 ll