懷孕是一件天翻地覆的事

 

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懷孕是自然界中最神奇的奇蹟之一。然而，這不僅僅是一個生命誕生的過程，它更是一場深刻的生理革命。最近的一個研究顯示，在這九個月裡，母體不僅支撐著新生命的成長，同時還經歷著一系列令人驚奇的變化。今天，我們將跟著研究團隊的腳步，一起探索懷孕期間發生的天翻地覆的代謝變化，這些變化不僅影響著母體的每一個細胞，更塑造著新生命的未來。

在這篇論文中，研究團隊收集了非孕猴子和懷孕猴子的主要組織（包括子宮、卵巢、胎盤、乳腺、胸腺、心臟、胰臟、肝臟、腎臟、腎上腺、脊髓、腓腸肌、股四頭肌、腹部皮膚、頭皮皮膚和血清），並進行了多組織代謝物組學分析。他們還收集了正常孕婦和妊娠高血壓患者的血液或血清樣本，進行了代謝物分析和驗證實驗。除此之外，還進行了皮質醇缺乏實驗，以研究其對妊娠高血壓的影響。最終，研究團隊建立了一個全面的多組織代謝物組學圖譜，顯示了懷孕期間多種組織的代謝耦合和代謝途徑的變化，並確定了懷孕適應性代謝物。

研究團隊發現，在孕期的每個階段中，有八條代謝途徑在一半或更多的組織中發生變化。其中類固醇生成、膽酸和花生四烯酸代謝在孕期的作用特別重要。在懷孕期間，孕婦的代謝會發生劇烈的變化，包括類固醇合成、脂肪酸代謝和花生四烯酸代謝等核心代謝途徑會根據母體和胎兒的需求進行調整。類固醇合成增加以支持胎兒發育和調節母體的生理狀態；脂肪酸代謝的變化確保了足夠的能量供應；而花生四烯酸代謝的調整則與炎症反應和疼痛感知有關。這些調整是複雜的生理過程，涉及許多激素和信號分子的相互作用。

此外，母體的嘧啶、穀胺酸、嘌呤、酪胺酸和卟啉代謝也表現出令人驚嘆的適應性。另外，孕期不同階段多個組織的代謝途徑發生重大變化，如神經鞘脂代謝、類固醇生物合成、性激素代謝和脂肪酸代謝，這些變化意味著代謝途徑在孕期有複雜的調整。

研究團隊還發現了91種在23種組織中一致變化的懷孕適應性代謝物。這91種懷孕適應性代謝物包括多種生化分子，涉及能量代謝、細胞信號傳遞、細胞膜結構和荷爾蒙代謝等多方面。這些代謝物在懷孕期間的多種組織中一致變化，顯示了它們在適應懷孕期間生理變化中的重要作用。

在這91種孕期適應性代謝物中，他們觀察到多種類固醇激素的增加，特別是孕酮和孕烯醇酮在多個組織中持續增加，包括胎盤、血清、子宮、胰臟組織、腎臟、脊髓和骨骼肌。此外，脫氫表雄酮硫酸鹽和皮質酮等激素也在多個組織中增加，顯示孕期激素水平的變化與代謝調節密切相關。

研究團隊發現，棕櫚醯肉鹼（PC）在懷孕早期和中期在多個組織中顯著增加，尤其是在肝臟和骨骼肌中。這顯示棕櫚醯肉鹼在孕期代謝適應過程中扮演重要角色。

多組織代謝物組學分析顯示，在懷孕期間，不同組織之間的代謝耦合（或相互作用）是有組織的和有系統的。這四個超級群組（super-clusters）代表了不同組織間具有相似代謝特徵的群組。這四個超級群組分別是：

1. 血清、頭皮皮膚和腹部皮膚。
2. 心臟組織和骨骼肌肉。
3. 肝臟和腎臟。
4. 脊髓、胎盤、卵巢、子宮、乳腺、胸腺、腎上腺和胰腺。

在孕早期，為了支持胚胎發育，母體各組織通常協調運作，密切合作進行代謝活動。但隨著懷孕進行，這種協同作用減弱，各個組織更加獨立地調節自己的代謝過程，這可能是為了滿足不斷變化的能量需求和保護胎兒免受代謝紊亂的影響。

非懷孕時骨骼肌與多個組織高度相關，但到了早期和中期懷孕，它與心臟組織的關聯度下降。胎盤一開始主要與子宮關聯，隨著懷孕進展，與心臟、卵巢和肝臟的關聯度增加。此外，卵巢在非懷孕時與皮膚組織高度相關，但懷孕期間這種關聯減弱，而與胎盤的關聯增強。這些變化反映了孕期代謝耦合的複雜動態。

孕期間，皮膚、胎盤、心臟組織、子宮和卵巢之間的代謝耦合發生了顯著變化。與非孕期相比，孕期這些組織之間的代謝耦合度降低，到了晚孕期更達到一個高度解耦且更不均勻的狀態。胎盤的出現與代謝耦合的階段性轉變相吻合，特別是它與子宮和其他組織的耦合在早孕期後轉向卵巢和心臟組織。這顯示孕期對女性組織間廣泛的代謝互聯有深刻的影響，孕期期間代謝重塑顯著。

這些結果顯示，即使在不同的妊娠階段，身體的不同器官系統也能夠透過代謝過程相互連結，並且這些連結在懷孕期間是動態變化的。

激素調節方面，研究團隊發現孕酮在胎盤、血清、子宮、胰臟組織、腎臟、脊髓和骨骼肌在中、晚孕期相比非孕期持續增加。孕烯醇酮在多個組織中也顯示出在中、晚孕期持續增加的趨勢，包括胎盤、脊髓、心臟組織、肝臟和腎臟。此外，孕酮和孕烯醇酮在早孕期特別在卵巢、乳腺和腹部皮膚中增加。脫氫表雄固酮硫酸鹽（DHEA-S ，Dehydroepiandrosterone sulfate，一種由腎上腺皮質合成的弱雄激素）也在多個組織中持續增加，包括胎盤、脊髓以及心臟和胰臟組織。有趣的是，皮質酮（之前被認為與壓力相關的皮質醇類似的一種激素）也在孕期的多個組織中增加，包括胎盤、心臟組織和血清。

為確認猴子的資料在未來可以應用到人類，研究團隊將猴子的實驗數據與人類孕婦血液代謝體資料做比較，發現妊娠期間人類孕婦血液上升或下降的大多數代謝物與猴子的數據都呈現類似的變化趨勢。研究團隊進一步收集了正常懷孕和妊娠高血壓孕婦血液，透過定量檢測了其血清皮質酮，發現與正常孕婦相比，妊娠高血壓患者血清皮質酮量顯著降低。研究團隊利用皮質酮抑制劑處理人類胎盤滋養細胞，發現皮質酮抑制劑顯著增加了hTSCs、EVTs和STBs中TNF-α和IL-8的表達，顯示妊娠期皮質酮缺乏可能引起妊娠高血壓患者胎盤出現滋養層發炎反應。以上發現初步證實了這個研究所獲得的資料是相當有意義的。

從整體來看，非孕期的狀態是一個高度均勻的網絡，具有廣泛的組織間耦合，而孕期則導致非均勻的網絡，耦合度降低。就像其他擴散熱力學系統一樣，代謝網絡傾向於達到最大的耦合和熵。然而，孕期的需求打破了這一傾向。研究結果顯示，為了讓組織適應孕期的代謝狀態，母體組織需要傳送更多的調節信息，而這意味著相關能量成本的增加。這可能解釋了為什麼孕期母體需要更高的能量投入來支持調節信息成本，並可能解釋母體食物攝入量的不成比例增加，超過了胎兒的能量需求。

參考文獻：

A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy Cell. Volume 187, Issue 3, 1 February 2024, Pages 764-781.e14 https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.043