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據說，我們在125年前就知道，尿尿是黃的是因為尿膽素（urobilin）。尿膽素的最上游原料是血基質（heme），來自於衰老的紅血球。
血基質要經過多個步驟才能變成尿膽素，但是中間有一個步驟：膽紅素（bilirubin）還原成尿膽原（urobilinogen），到底是怎麼發生的，並不清楚。
最近美國的研究團隊，透過生化分析和比較基因組學等方法，終於找到了負責進行這個反應的酵素以及它的來源。
先說答案：這個酵素是「膽紅素還原酶」（BilR，bilirubin reductase）。
為了識別可能具有膽紅素還原能力的腸道微生物物種，研究團隊以含膽紅素培養基中培養的細菌萃取物進行了螢光分析。這個分析的前提是膽紅素還原的不穩定潛在產物，尿膽原和硬糞膽原，可以通過加入碘輕易氧化成更穩定的尿膽素和硬糞膽素，並通過螢光測量，而未與蛋白結合的膽紅素則不發螢光。
為了尋找其他潛在的膽紅素還原菌種，研究團隊培養了來自人類腸道微生物組主要門類的各種細菌，優先考慮之前已知能夠還原膽紅素的物種及其分類上的親屬，在添加了膽紅素的培養基中進行培養，並用螢光測定尿膽素。使用我們的螢光分析方法，我們在九種菌株中確定了潛在的膽紅素還原活性，其中包括三種先前未知能夠還原膽紅素的物種：共生梭菌（Clostridium symbiosum菌株WAL-14163和WAL-14673）、梭菌屬細菌（Clostridium sp. M62/1）和瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus CC55_001C）。在測試的菌種中，所有的膽紅素還原菌均被發現屬於厚壁菌門的梭狀芽胞桿菌綱。然而，這些還原菌的近親，如梭菌（Clostridium clostridioforme 2_1_49FAA）和梭菌（Clostridium bolteae CC43_001B），卻未被發現具有還原能力。
接著，研究團隊利用親緣關係密切的菌株之間膽紅素還原能力的差異，通過比較基因組分析來確定候選的膽紅素還原酶基因。研究團隊的分析聚焦於五種膽紅素還原菌株和五種親緣關係密切但在我們的螢光分析中未顯示任何膽紅素還原活性的菌株的基因組。在分析的十個基因組中，共識別出6,256個同源群，其中389個被預測為潛在的氧化還原酶。
然後，研究團隊分析了這些膽紅素還原酶的操縱子。確定了三種推定的膽紅素還原酶操縱子的版本，由不同組合的三個基因組成，以下分別稱為bilQ、bilR和bilS。bilR可能是膽紅素還原酶，bilS是類似黃蛋白的蛋白，而bilQ是MarR家族的轉錄調節器。梭狀芽胞桿菌CD3和兩種共生梭菌Clostridium symbiosum的菌株都包含了包括這三個基因的操縱子版本。梭菌屬的Clostridium sp. M62/1只有bilR和bilS，而瘤胃球菌CC55_001C只有bilR。
總而言之，膽紅素還原酶主要由厚壁菌門（Firmicutes）物種所產生。對人類腸道基因組的分析顯示，在健康成年人中，BilR幾乎無處不在，但在新生兒和炎症性腸病患者中的普及率降低了。這一發現終於解開了為什麼尿尿會是黃的，也幫助我們瞭解腸道微生物群在膽紅素代謝中的作用。
參考文獻：
Hall, B., Levy, S., Dufault-Thompson, K. et al. BilR is a gut microbial enzyme that reduces bilirubin to urobilinogen. Nat Microbiol 9, 173–184 (2024). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01549-x
