腸道的病毒組成與氣喘（asthma）

 

正常的氣管（左）與氣喘的氣管（右）。圖片來源：維基百科

氣喘（asthma）是一種發作起來讓人緊張的病，特徵是氣道的慢性炎症，導致氣道變得對各種刺激過度敏感。它影響所有年齡的人，但通常在兒童時期開始。氣喘的主要症狀包括：

1. 呼吸困難：受影響的人可能會發現在某些情況下呼吸困難，特別是在劇烈運動、接觸過敏原或在夜間。

2. 咳嗽：持續性或間歇性的咳嗽，尤其是在夜間或早晨更加明顯。

3. 胸悶或胸痛：氣道炎症和痙攣可能導致胸部緊繃感或疼痛。

4. 喘鳴：呼吸時會發出哨音般的聲音，尤其是在呼氣時更明顯。

氣喘的發作可以由多種因素觸發，包括：

- 過敏原：如塵螨、花粉、寵物皮屑、霉菌等。

- 呼吸道感染：如感冒。

- 環境因素：如煙霧、污染、冷空氣。

- 體力活動：特別是在冷空氣中進行的劇烈運動。

- 情緒因素：如壓力或強烈情緒波動。

氣喘的治療通常包括避免已知的觸發因素和使用藥物。藥物治療主要分為兩類：

1. 控制藥物：長期使用以減少氣道炎症和過敏反應。

2. 急救藥物：用於迅速緩解急性症狀和呼吸困難。

儘管氣喘不能完全治愈，但通過適當的管理和治療，大多數患者可以控制症狀，過上正常生活。重要的是，氣喘患者應與醫生合作，制定個性化的管理計劃，以減少發作的頻率和嚴重性。

近年來對微生物群（包括細菌、病毒等）與人類健康之間的關係有了更深入的認識。尤其是近年來的研究顯示，腸道微生物群（包括細菌、病毒等）對人類健康有重要影響。特別是腸道細菌已被廣泛研究，而對腸道病毒群的研究相對較少。而許多研究都發現，病毒可以影響宿主（如人類）的免疫反應和疾病易感性。了解腸道病毒組成與健康狀態之間的關係，可以揭示病毒在疾病發展中的作用，特別是在如哮喘這樣的免疫相關疾病中。再者，腸道病毒，尤其是噬菌體，可能在調節腸道細菌群落結構和功能中扮演關鍵角色，從而間接影響宿主的免疫系統。因此，研究團隊認為，透過了解特定病毒與特定疾病（如氣喘）之間的聯繫，可能有助於開發新的預防和治療策略，尤其是在免疫調節和微生物群平衡方面。

因此，研究腸道病毒的豐度，尤其是在兒童早期，可以提供關於氣喘等慢性疾病發病機制的重要見解，並可能促進新治療方法的開發。

研究團隊從兒童腸道採集樣本，並從這些樣本中提取病毒組（viromes）進行分析，共包括了700名參與哥本哈根兒童哮喘前瞻性研究（COPSAC2010）的兒童。

這些兒童在1歲時的糞便樣本被收集，其中647名兒童的樣本成功地萃取了病毒組。樣本的採集在研究診所進行或由家長在家中根據詳細的指示進行。

為了定義這些兒童在5歲時是否被診斷為氣喘，其診斷包括了需要間歇性使用吸入式β2-激動劑，對吸入性皮質類固醇的3個月療程有反應，以及治療結束後病情的復發等標準。

研究團隊發現：

- 對於尾病毒，患有氣喘的兒童的相對豐度中位數為48.1%，而沒有氣喘的兒童則為29.0%。這顯示，在患有氣喘的兒童中，尾病毒的比例較高。

- 對於微病毒，情況剛好相反，患有氣喘的兒童的相對豐度中位數為49.8%，而沒有氣喘的兒童則更高，為70.1%。

這些發現顯示，與氣喘相關的不是病毒多樣性本身，而是特定類型的病毒在腸道中的相對豐度。這些病毒的豐度變化可能與哮喘的發展有關。

研究團隊發現，氣喘相關的病毒組和細菌組的特徵結合在一起，對氣喘風險有加成效應，這意味著病毒組與氣喘之間存在獨立的關聯。此外，與病毒組相關的氣喘風險還受宿主TLR9 rs187084基因變異的調節，這表明噬菌體和宿主免疫系統之間存在直接互動。

參考文獻：

Leal Rodríguez, C., Shah, S.A., Rasmussen, M.A. et al. The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02685-x

氣喘發作為何總在夜半或凌晨？

因為地球自轉的關係，我們生活在一個被分為白天和黑夜的世界。因此，我們的行為按一天中的不同時間而有不同。我們在晚上睡覺，白天活躍；白天吃得多，晚上吃得少。 

近年來許多研究都發現，晝夜節律（circadian rhythm）對我們至關緊要。晝夜節律不只是讓我們在跨洲旅行時發生調適問題，它還會影響我們的代謝，甚至對於疾病的治療也產生影響。最近由杜蘭大學發表的一項研究就發現，如果晚上入睡後臥室還有微光，對於乳癌的治療會產生不良的影響，使得乳癌細胞對抗癌藥物tamoxifen產生抵抗性（1）。 

最近在英國曼徹斯特大學（The University of Manchester）的研究團隊發現，由於氣管上皮的Clara細胞召喚白血球的能力也受到生物時鐘的調節，因此未來在治療肺炎以及氣喘上，也需要把這部分考慮進去。

位於氣管上皮的Clara細胞（又名club 細胞）是半球形的細胞，它的主要功能是保護小支氣管上皮，包括分泌糖胺聚糖（glycosaminoglycan，G.A.G.）、將肺部吸入的有毒物質解毒、補充小支氣管上皮細胞，以及召喚中性球（neutrophil，白血球的一種）啟動發炎反應等等（2）。由此可以想見，當肺部有發炎的情況時，Clara細胞當然是非常忙碌的！由於不論是肺炎或氣喘，其實氣管都有發炎的現象，因此在這些狀況下，Clara細胞的角色就非常重要。

圖片來源：維基百科

而曼徹斯特大學的研究團隊發現，Clara細胞透過分泌CXCL5這個趨化因子來召喚中性球；而CXCL5的製造受到生物時鐘的調節。當CXCL5因為Clara細胞本身的時鐘基因發生問題或是腎上腺皮質素分泌不足，導致它的製造無法呈現出晝夜節律的變化時，小支氣管上皮便會出現中性球增多的現象，造成嚴重的發炎反應，使得小支氣管以及肺部受損（3）。由於氣喘或肺炎的患者在治療上也會使用腎上腺皮質素，但有些病人對於皮質素治療的反應不佳，是否是因為時鐘基因受損的緣故呢？

筆者的兒子從小就患有氣喘，雖然症狀在長大後因為運動而略有緩解，但是在季節交替的時候還是會發作個一兩次。筆者很久以前就注意到，兒子氣喘發作的時間，經常是在夜半或凌晨；看了這篇研究報告以後才發現，原來因為CXCL5的晝夜節律的關係，實驗動物在不同時間注射引發發炎的物質時，以在凌晨的反應最強。是否是因為這樣，所以氣喘總在深夜跟凌晨時發作？但是，研究報告中也提到，對腎上腺皮質素治療反應不佳的患者，如果是因為時鐘基因的缺損，似乎也無法以加重腎上腺皮質素來達成治療效果，筆者的兒子幸而還可以使用皮質素治療，但是對於無法使用的，是否還有其他的藥物可以治療呢？在英國，每年每1000名成人就有1人感染肺炎；除此之外，還有超過500萬人有氣喘的問題。這些人裡面，又有多少人是不能使用腎上腺皮質素的呢？

參考文獻：
1. 夜間的光線會影響到癌症治療的效果
2. Wikipedia. Club cell.
3. J. Gibbs et. al., 2014. An epithelial circadian clock controls pulmonary inflammation and glucocorticoid action. Nature Medicine.