teixobactin會是對抗細菌的終極武器嗎？

從弗萊明在1928年的光棍節那一天早晨，踏進實驗室的那一刻，人與細菌的戰爭就進入了另一個階段。抗生素（antibiotics）的發現，使人們知道，大自然蘊藏著無窮無盡的資源等著我們去開發。

從那時開始，許多研究者努力地由細菌與真菌中尋找新的抗生素；而隨著化學合成的技術提升，科學家們也將現有的抗生素的結構以化學方式修飾，產生新的抗生素。

但是，細菌們很快的就發展出了對抗生素的抗藥性（antibiotics resistance）。有些細菌產生酵素分解抗生素（如β-lactamase之於青黴素）、有些細菌改變自己的特定胞器（如核糖體）的結構、有些細菌乾脆拋棄被抗生素抑制的代謝途徑（如葉酸的合成）...反正「生命價更高」，所以只要能活著，對細菌來說其他事情都是小菜一碟。

於是科學家們努力尋找更多的抗生素。但是隨著時間過去，找尋新的抗生素越來越困難了；事實上，1980年代開始，再也沒有找到新的、可以用的抗生素了。

新的抗生素找不到，舊的抗生素不斷地有細菌發展出對它們的抗藥性。在2014年的WHO報告中（1），分析了一百一十四個國家的數據，集中在會導致敗血症、肺炎、腹瀉、泌尿道感染及淋病的七種不同細菌，發現全球都出現細菌抗藥性問題，而且都有用到最後一線抗生素的情況。

細菌抗藥性，對於因為正在進行化療、類風濕性關節炎治療、心臟繞道手術、器官/骨髓移植以及洗腎的病人特別不利。這些病人可能因為療程需要而必需抑制免疫作用、或者因為手術的複雜性容易受到感染、或者因為本身的健康狀況影響到免疫功能，當發生感染更需要有效的抗生素來治療。

另外，細菌抗藥性問題對於發展中國家也極為不利。這些國家或許醫療資源原本就已不足，抗藥性的發展造成必需使用第三線、第四線的抗生素，這些藥品都極為昂貴，並非一般民眾所能負擔；但發展中國家往往缺乏（或僅有聊備一格的）醫療保險，常使得民眾因為無力負擔而放棄治療。

當然，科學家們並未放棄尋找新的抗生素的想法。但是最大宗的抗生素的來源是來自於微生物（細菌與真菌），而自然界有非常多的微生物，因為我們對於培養他們的知識不足，是無法被我們培養出來的。而無法培養這些微生物，代表了我們沒有機會去了解這些微生物裡面有多少可用的資源。

在2002年，Kim Lewis與Slava Epstein發明了一個新技術：iChip（i是isolation[隔離]的意思）（2）。iChip的原理是：將放在可滲透膜之間的土壤樣本（裡面含有許許多多的微生物），放回土壤中培養；如此一來，周圍土壤中的微生物無法進入iChip污染我們的樣本，但他們所產生的小分子代謝物卻可以滲透進如iChip，協助這些微生物的生長。當這些微生物適應了這樣半人工的環境後，便會變得比較容易培養了。

iChip。圖C為裝置的分解圖。圖片來源：AEM。

研究團隊利用iChip在Losee Ling博士家的後院分離出了許多新的菌種。接著他們拿這些新菌種與聲名狼籍的金黃葡萄球菌（Staphylococcus aureus）在培養皿上打對抗賽。最後，其中一種，Eleftheria terrae在對抗賽中勝出。

研究團隊發現，這種細菌製造的抗生素，teixobactin，不僅對於金黃葡萄球菌非常有效，對其他幾種人類的病原也非常有效（3）；在初期測試時，由於金黃葡萄球菌被殺得屍橫遍野、血流成河，到了無菌倖存的地步，連研究團隊都以為這個東西或許不過是另一個「漂白水」罷啦！要知道漂白水殺菌也很有效，但是漂白水對人也有害。但是進一步的研究發現，由於它干擾了細菌細胞壁的合成，因此它應該對人無害。

teixobactin的結構。圖片來源：wiki

目前teixobactin正在等待進入臨床測試。若臨床測試通過了（還要好幾年），它是否會成為人類對抗細菌的終極武器呢？目前在實驗室中，還沒有看到病原菌對它發展出抗藥性；而它的殺菌效果是泛可黴素（vancomycin）的100倍。當然，teixobactin只對格蘭氏陽性菌有效，對格蘭氏陰性菌（如淋球菌Neisseria gonorrhoeae目前已經到了幾乎無藥可醫的地步）則不具有藥效。

雖然研究團隊認為teixobactin應該是對抗格蘭氏陽性菌（尤其是MRSA，多重抗藥性金黃葡萄球菌）的終極武器，但筆者並不如此樂觀。畢竟，微生物的世界原本就存在著互相對抗，以爭取生存空間的狀況；抗生素便是細菌/真菌用來對抗其他微生物所產生的化學武器。如果teixobactin真的如此有效，土壤中應該只有很少的其他格蘭氏陽性菌存活才是吧？在我們對於未來可能有新武器對抗微生物感染感到欣慰之時，還是應該要遵守WHO報告中的使用抗生素準則：

病人要：
1. 遵照醫師處方服藥，不要自行購藥或拿別人的藥來服用；
2. 治療過程，即使覺得症狀減緩也不可自行停藥。

醫師要：
1. 切實作好感染預防，減少使用抗生素的機會；
2. 只有在真的有感染時才開立抗生素，而且要開對症的抗生素；

這樣，新的「終極武器」才有可能真的「終極」；我們也才不會回到20世紀以前的年代，那時候，任何細菌感染便足以致命，這樣的世界，應該不是任何人所期望回去的。

（本文版權為台大科教中心所有，其他單位需經同意始可轉載）

2015/3/13後記：雖然研究團隊號稱找不到抗藥性，不過，最近有其他的團隊有不同的意見。他們認為，這是因為他們測試的環境不利細菌演化。
如果使用所謂的「演化拯救」（evolutionary rescue，可參考這篇文章）來進行實驗，或許會有大大不同的結果呢！

參考文獻：

1. 2014/4/30.WHO’s first global report on antibiotic resistance reveals serious, worldwide threat to public health.

2. D. Nichols, N. Cahoon, E. M. Trakhtenberg, L. Pham, A. Mehta1, A. Belanger, T. Kanigan, K. Lewis and S. S. Epstein. 2010. Use of Ichip for High-Throughput In Situ Cultivation of “Uncultivable” Microbial Species. Appl. Environ. Microbiol. 76（8）：2445-2450.

3. 2015/1/7. Kelly Servick. Microbe found in grassy field contains powerful antibiotic. Science