科學家首次成功編輯粒線體（mitochondrion）DNA

粒線體。圖片來源：維基百科。

最近這些年炙手可熱的基因編輯技術CRISPR應該很多人都聽過。CRISPR可讓科學家們刪除或改變基因序列，是非常強大的基因編輯工具，遠勝於過去許多種不同的基因編輯系統。但是CRISPR卻無法編輯粒線體DNA，或者更正確地說，到目前為止，沒有人成功編輯粒線體DNA（也就是粒線體的基因體）過。這就是為何在出現粒線體疾病時，過去使用的方式是所謂的「粒線體移植」：將帶有不正常粒線體基因的受精卵的核，移植到帶有正常粒線體的受精卵的細胞質中，產生所謂的「三親寶寶」。

最近美國哈佛與麻省理工學院的研究團隊，終於開發出可以編輯粒線體基因的工具了。編輯粒線體基因之所以難，難在過去許多基因編輯系統都會切斷雙股DNA，但粒線體的DNA被切開後很容易分解，這是難處之一；難處之二則是如CRISPR系統雖然可以很方便的直接編輯其中一股，但CRISPR需要帶入一段RNA，而這段RNA可能無法通過粒線體的內膜。

那麼這次研究團隊是怎麼解決這些問題呢？他們發現了一種屬於伯克氏菌屬的細菌Burkholderia cenocepacia 的毒性蛋白。這種毒性蛋白會把基因上的胞嘧啶（C，cytosine）直接改成尿嘧啶（U，uracil）。過去這類的蛋白質都只能在單股DNA上作用，但這個新的蛋白質卻可以在雙股DNA上直接進行序列的改變。

但是這個蛋白是毒性蛋白，如果直接轉入細胞，細胞會被它殺死。於是他們先把這種毒性蛋白切成兩半使它失去毒性，接著再把這切成兩半的毒性蛋白接上會辨認TALE DNA的蛋白質（TALE DNA-binding proteins），讓辨認TALE DNA的蛋白質帶領它到指定的序列去，接著這蛋白質就可以把它看到的C改成U了。

因為這個系統需要辨認TALE DNA的蛋白質，所以它在修改DNA的彈性上大大不如CRISPR（這個系統每次要修改一個新的基因，就要找一個新的TALE DNA辨認蛋白來接上去）。但是能修改粒線體DNA，已經是非常大的進步！目前研究團隊觀察到，在送入細胞後，有一半的粒線體基因可以被修改。研究團隊希望在將來，這個技術可以被應用在粒線體疾病的基因療法上。

參考文獻：

Mok BY, de Moraes MH, et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature, 2020 DOI: 10.1038/s41586-020-2477-4