大發現！丙胺酸tRNA合成酶可抑制抗腫瘤因子p53

 

p53，與DNA形成複合體。圖片來源：維基百科

腫瘤，也就是許多人談之色變的「癌」，隨著人類的壽命因為醫療與公共衛生的進步而延長，已經成了非常需要處理的敵人之一。

過去的研究已經發現，癌細胞因為快速增生，往往細胞代謝會發生顯著變化，其中一個特徵是乳酸（lactate）的產生增加，這是因為腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下也傾向於通過醣酵解來產生能量，這稱為沃伯格效應（Warburg effect）。

最近的一個研究發現，乳酸的增加會造成p53的活性降低。這就讓人感到好奇了。為什麼乳酸會對p53的活性造成影響呢？乳酸又是如何對p53的活性造成影響？

為了解開這個謎題，研究團隊在 HeLa 細胞中建立了一個含有 p53 活化報告基因的系統。這個報告基因在 p53 成功活化時會表現出綠色螢光蛋白（GFP），從而讓研究人員可以直接看到 p53 活性的變化。

然後，他們把這個報告基因轉進去包含全基因組 sgRNA 的 CRISPR 庫，目的是在看看哪些基因的剔除會影響乳酸對 p53 的抑制。

接著，他們對這些細胞進行乳酸處理，篩選在這種條件下仍能保持 GFP 表現（即 p53保持活性）的細胞，進行深入分析。

結果他們發現了丙胺酸tRNA合成酶（AARS1，Alanyl-tRNA synthetase）。過去對AARS1的瞭解，是它會將丙胺酸加到丙胺酸tRNA上，這樣等到轉譯（translation）時需要丙胺酸的時候，才有丙胺酸可以用。沒想到它竟然會跟p53有關！

透過添加 ATP 和乳酸到 AARS1 蛋白溶液中並觀察乳酸化反應的發生，研究團隊證明了AARS1的確具有乳酸轉移酶（lactyltransferase）的活性。使用質譜儀分析的結果發現，在 AARS1 的作用下， p53 上的離氨酸（K120 和 K139）被乳酸化。

然後，透過使用特定的 AARS1 抑制劑和 siRNA 干擾 AARS1 的表現，研究團隊進一步證明抑制 AARS1 可以減少 p53 的乳酸化，從而支持了 AARS1 在 p53 乳酸化中的關鍵角色。

所以，AARS1的確可以將乳酸轉移到p53上，造成p53的活性下降，締造一個適合腫瘤生長的環境。

但是，為什麼AARS1會有這個功能呢？雖然這個功能明顯的對腫瘤有利，但是對我們是有害的，為什麼沒有在長久的演化過程中消失呢？

雖然這個問題可能很難找到答案，不過研究團隊在大腸桿菌（E. coli） 的 AlaRS（EcAlaRS，一種與人類 AARS1 同源的酶）中也發現了相似的乳酸轉移酶活性。所以，進行乳酸化這一功能似乎是 AARS1 的一個古老而保守的特性，因為某些未知的原因並沒有消失在演化的洪流中。

這個研究，讓我們瞭解AARS1過去不為人所知的功能，對於癌細胞的「特技」也更瞭解了一點。

參考文獻：

Zong et al., Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.002