只要10毫升血，就可以知道你個別的器官有多老

 

作者：ChatGPT

大家都喜歡上網做測驗，看看自己的「心智年齡」有多老。往往會看到一些朋友在臉書上炫耀自己的測驗結果，說我是「人老心不老」。

最近，有個研究團隊開發了一個方法，只要取10毫升血，就可以知道你個別的器官有多老。

聽起來很像《惡血》？不過看起來並不像。

首先，10毫升的全血會被收集在含有乙二胺四乙酸（EDTA）的試管中，然後以3000轉/分鐘的速度離心10分鐘，以分離出血漿，留下約1厘米厚的血漿層在白細胞層之上，並且小心不擾動白細胞層，以避免細胞污染。

接著，血漿會被拿去分析許多不同的蛋白質，然後用電腦模型去分析這些蛋白質含量所代表的意義。

研究團隊為了建立這個電腦模型，他們找了Knight-ADRC的1398名健康參與者，分析他們的血漿中的4979種蛋白質。根據人類蛋白質圖譜所提出的定義，他們特別關注被稱為「器官豐富」的蛋白質，這些蛋白質在某一器官中的表達量至少是其他任何器官的四倍。研究中發現，有18%的蛋白質符合這個定義，其中大腦來源的蛋白質數量最多。這些蛋白質被用來訓練模型，以預測器官的衰老程度。

然後，研究團隊在其他四個獨立的人群中進行了測試。這些人群包括Covance（1029名）、LonGenity（962名）、SAMS（192名）、Stanford-ADRC（420名）。

他們發現，評估大腦衰老程度需要49種蛋白質，其中47種在人類大腦單細胞RNA定序(scRNA-seq)數據中可以被檢測到。模型中權重最大的蛋白質包括與神經突觸相關的蛋白質，如complexin 1 (CPLX1)、complexin 2 (CPLX2)、neurexin 3 (NRXN3)、stathmin 2 (STMN2) 和 olfactomedin 1 (OLFM1)。

而心臟衰老模型涉及的關鍵蛋白質則包括心肌細胞主要表達的蛋白質，以及與心臟生物學和疾病密切相關的蛋白質。例如，pro-brain natriuretic peptide (NPPB) 和 troponin T (TNNT2) 在心臟衰老模型中具有最強的權重。

至於腎臟衰老模型，則包括一些在腎臟細胞類型中高度表達且與腎臟生物學和疾病有關的蛋白質。重要的腎臟衰老蛋白質包括renin (REN)、klotho (KL)、uromodulin (UMOD) 和 kidney associated antigen 1 (KAAG1)。

有意思的是，脂肪組織衰老模型只需要五種蛋白質就可以評估了。

建立這個測試，可以幫助我們瞭解自己的器官有多老，也可以預測未來哪個器官可能會先「故障」，給我們帶來問題。當然，我們在取得這些資料以後，也可以尋求專業建議，看看有什麼方法可以延緩特定器官的衰老，讓自己生活的品質好一點。

參考文獻：

Oh, H.SH., Rutledge, J., Nachun, D. et al. Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease. Nature 624, 164–172 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06802-1

發現回撥老化時鐘的新方法

返老還童，或是長生不老，是許多人的夢想。即使是秦始皇，也希望能夠長生不老。而坊間那麼多的「抗老化」秘方，不也說明了現代人希望青春永駐？沒有人喜歡「視茫茫，髮蒼蒼，齒牙動搖」，即使那是不得不然，也希望能夠盡可能地延緩。

因此，近代科學也一直致力於找到老化的關鍵。最近，史丹佛大學醫學中心（Stanford University Medical Center）發現，將端粒酶（telomerase）的mRNA（信息RNA）經過修飾後注入細胞，可以延緩老化。

端粒酶是帶有核糖核酸（RNA）的酵素。它的功能是在染色體末端加上「TTAGGG」的重複序列（稱為端粒telomere）。端粒酶自己的RNA，與染色體末端的TTAGGG序列互補，在染色體末端加入更多的TTAGGG重複（如下圖）。

端粒酶作用圖解。圖片來源：wiki

為什麼需要端粒酶在染色體末端加入重複的序列呢？說來話長，原來，合成染色體的酵素--DNA 聚合酶（DNA polymerase），在合成新的DNA時，需要有範本（template）與引子（primer），並且一定要由5'磷酸根往3'氫氧根的方向，來合成新的一股的DNA（如下圖）。

DNA聚合酶合成新DNA的方向。製圖者：葉綠舒

但是，染色體原來就是由兩條DNA（去氧核糖核酸）5'端（5'磷酸根）對3'端（3'氫氧根）構成的（由上圖也可以看到），這樣的構造稱為雙股反平行。雙股反平行的構造，使得染色體非常穩定，不容易受到環境中的酸與鹼破壞而失去活性。

但是，當DNA聚合酶在合成新的染色體時，由於染色體雙股反平行的構造，使得打開的兩股，其中一股的方向與DNA聚合酶合成的方向相反。

製圖：葉綠舒

如上圖，圖片下方的那一股DNA，因為方向就是從3'端到5'端，所以DNA聚合酶可以從DNA的最前端開始複製到最末端。但是圖片上方的那一股DNA（稱為延遲股，lagging strand）要怎麼辦呢？

由於DNA聚合酶不可能反向複製，當時有人提出：延遲股DNA的複製方式，是斷斷續續的複製（如下圖）。而這個假說，由岡崎令治（Reiji Okazaki）在1968年證實了。

延遲股（lagging strand）的複製方式。製圖：葉綠舒

岡崎令治以巧妙的實驗，分離出片段的DNA，證實了這個假說；為了紀念他，這片段的DNA便稱為岡崎片段（Okazaki fragment）。

不過，解決了這個問題，接著來的是下一個問題。當DNA複製終了時，如果是環狀的DNA（如細菌等原核生物），最後留下的缺口可以很容易地補上；但線狀DNA（如我等真核生物）的複製，到了DNA的最末端時，會因為無法產生引子（對，引子也是由特殊的酶合成的），造成合成的DNA「長短腳」（如下圖）。

線狀DNA複製的最終產物。製圖：葉綠舒

這個假說，在1973年由歐洛尼可夫（Alexey Olovnikov）提出。當時，他也提出生物一定有相對應的機制來彌補這個長短腳的問題。而Carol W. Greider， Elizabeth Blackburn 與 Jack W. Szostak在 1984年證實了端粒酶的存在。

端粒酶在染色體末端加上「TTAGGG」重複的序列，於是在複製時的「長短腳」問題便不那麼令人擔心了。畢竟，失去的只是重複的序列，而且，還有端粒酶來補充。

但是，即便有端粒酶，科學家們發現，隨著細胞一次次的分裂，染色體一次次地複製，端粒還是愈來愈短。最後，細胞便不再能分裂，走入老化、死亡。

科學家們一直在試圖找出可以延緩端粒變短的方法。過去曾有人嘗試將負責產生端粒酶蛋白質部分（telomerase reverse transcriptase，簡稱TERT）的mRNA放入細胞，使端粒酶的表現量升高，來造成端粒延長；結果卻產生了針對端粒酶的免疫反應。這次，史丹佛的研究團隊使用了修飾過的TERT的mRNA，使細胞中的端粒酶的量只提高了24到48小時，避免了免疫反應的發生，使得細胞的端粒被延長了900個鹼基對（base pairs，為計算DNA大小的單位）。

端粒延長900個鹼基對有什麼效果呢？研究團隊發現，當纖維母細胞（fibroblast，可發育為皮膚細胞）的端粒被延長後，它可以多分裂28次，這樣可以產生上千億個細胞；而肌母細胞（myoblast，可發育為肌肉細胞）可以多分裂3至4次。由於這個方法只是讓端粒酶的活性短暫地提高，過後細胞又繼續正常的老化，是不是很類似於將時鐘回撥一樣呢？

（台大科教中心擁有本文版權，其他單位需經同意始可轉載）

參考文獻：

2015/1/23. Telomere extension turns back aging clock in cultured human cells, study finds. Science Daily.

John Ramunas, Eduard Yakubov, Jennifer J. Brady, Stéphane Y. Corbel, Colin Holbrook, Moritz Brandt, Jonathan Stein, Juan G. Santiago, John P. Cooke, and Helen M. Blau. 2015. Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. FASEB J. doi: 10.1096/fj.14-259531