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2015年3月12日 星期四

發現回撥老化時鐘的新方法

返老還童,或是長生不老,是許多人的夢想。即使是秦始皇,也希望能夠長生不老。而坊間那麼多的「抗老化」秘方,不也說明了現代人希望青春永駐?沒有人喜歡「視茫茫,髮蒼蒼,齒牙動搖」,即使那是不得不然,也希望能夠盡可能地延緩。

因此,近代科學也一直致力於找到老化的關鍵。最近,史丹佛大學醫學中心(Stanford University Medical Center)發現,將端粒酶(telomerase)的mRNA(信息RNA)經過修飾後注入細胞,可以延緩老化。

端粒酶是帶有核糖核酸(RNA)的酵素。它的功能是在染色體末端加上「TTAGGG」的重複序列(稱為端粒telomere)。端粒酶自己的RNA,與染色體末端的TTAGGG序列互補,在染色體末端加入更多的TTAGGG重複(如下圖)。

端粒酶作用圖解。圖片來源:wiki
為什麼需要端粒酶在染色體末端加入重複的序列呢?說來話長,原來,合成染色體的酵素--DNA 聚合酶(DNA polymerase),在合成新的DNA時,需要有範本(template)與引子(primer),並且一定要由5'磷酸根往3'氫氧根的方向,來合成新的一股的DNA(如下圖)。

DNA聚合酶合成新DNA的方向。製圖者:葉綠舒

但是,染色體原來就是由兩條DNA(去氧核糖核酸)5'端(5'磷酸根)對3'端(3'氫氧根)構成的(由上圖也可以看到),這樣的構造稱為雙股反平行。雙股反平行的構造,使得染色體非常穩定,不容易受到環境中的酸與鹼破壞而失去活性。

但是,當DNA聚合酶在合成新的染色體時,由於染色體雙股反平行的構造,使得打開的兩股,其中一股的方向與DNA聚合酶合成的方向相反。

製圖:葉綠舒
如上圖,圖片下方的那一股DNA,因為方向就是從3'端到5'端,所以DNA聚合酶可以從DNA的最前端開始複製到最末端。但是圖片上方的那一股DNA(稱為延遲股,lagging strand)要怎麼辦呢?

由於DNA聚合酶不可能反向複製,當時有人提出:延遲股DNA的複製方式,是斷斷續續的複製(如下圖)。而這個假說,由岡崎令治(Reiji Okazaki)在1968年證實了。

延遲股(lagging strand)的複製方式。製圖:葉綠舒
岡崎令治以巧妙的實驗,分離出片段的DNA,證實了這個假說;為了紀念他,這片段的DNA便稱為岡崎片段(Okazaki fragment)。

不過,解決了這個問題,接著來的是下一個問題。當DNA複製終了時,如果是環狀的DNA(如細菌等原核生物),最後留下的缺口可以很容易地補上;但線狀DNA(如我等真核生物)的複製,到了DNA的最末端時,會因為無法產生引子(對,引子也是由特殊的酶合成的),造成合成的DNA「長短腳」(如下圖)。

線狀DNA複製的最終產物。製圖:葉綠舒
這個假說,在1973年由歐洛尼可夫(Alexey Olovnikov)提出。當時,他也提出生物一定有相對應的機制來彌補這個長短腳的問題。而Carol W. Greider, Elizabeth Blackburn 與 Jack W. Szostak在 1984年證實了端粒酶的存在。

端粒酶在染色體末端加上「TTAGGG」重複的序列,於是在複製時的「長短腳」問題便不那麼令人擔心了。畢竟,失去的只是重複的序列,而且,還有端粒酶來補充。

但是,即便有端粒酶,科學家們發現,隨著細胞一次次的分裂,染色體一次次地複製,端粒還是愈來愈短。最後,細胞便不再能分裂,走入老化、死亡。

科學家們一直在試圖找出可以延緩端粒變短的方法。過去曾有人嘗試將負責產生端粒酶蛋白質部分(telomerase reverse transcriptase,簡稱TERT)的mRNA放入細胞,使端粒酶的表現量升高,來造成端粒延長;結果卻產生了針對端粒酶的免疫反應。這次,史丹佛的研究團隊使用了修飾過的TERT的mRNA,使細胞中的端粒酶的量只提高了24到48小時,避免了免疫反應的發生,使得細胞的端粒被延長了900個鹼基對(base pairs,為計算DNA大小的單位)。

端粒延長900個鹼基對有什麼效果呢?研究團隊發現,當纖維母細胞(fibroblast,可發育為皮膚細胞)的端粒被延長後,它可以多分裂28次,這樣可以產生上千億個細胞;而肌母細胞(myoblast,可發育為肌肉細胞)可以多分裂3至4次。由於這個方法只是讓端粒酶的活性短暫地提高,過後細胞又繼續正常的老化,是不是很類似於將時鐘回撥一樣呢?

(台大科教中心擁有本文版權,其他單位需經同意始可轉載)

參考文獻:

2015/1/23. Telomere extension turns back aging clock in cultured human cells, study finds. Science Daily.

John Ramunas, Eduard Yakubov, Jennifer J. Brady, Stéphane Y. Corbel, Colin Holbrook, Moritz Brandt, Jonathan Stein, Juan G. Santiago, John P. Cooke, and Helen M. Blau. 2015. Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. FASEB J. doi: 10.1096/fj.14-259531

2014年10月18日 星期六

含糖飲料使你的細胞老化

含糖飲料(汽水、果汁、茶飲等)因為含有大量的糖,經常飲用會使我們肥胖,並引發糖尿病、高血壓等疾病;但是,最近發表在美國公衛期刊(American Journal of Public Health)上的文章告訴我們,含糖飲料對我們的危害可能不只於此。

含糖飲料。圖片來源:wiki

加州大學舊金山分校(UCSF)的研究團隊,針對在1999年至2002年參加了全國健康和營養調查(National Health and Nutrition Examination Survey)的5,309參與者,向政府取得存儲的DNA樣本後,測量這些參與者的端粒(telomere)。這些參與者的年齡介於20〜65歲,無糖尿病史或心血管疾病。

研究團隊發現,含糖汽水的消耗量與端粒長度有關。總體來說,參與者平均含糖蘇打水消耗量為12盎司,而大約21%的參與者,每天喝至少20盎司含糖汽水。如果用端粒的長度,來做為計算細胞年齡標準的話,這21%的人,他們的細胞比整體平均老了4.6歲。

目前已知的是,端粒縮短與組織氧化損傷,發炎,以及胰島素阻抗都有關。

研究團隊也提醒大家,因為這個測試只作了一個時間點,如果要更加確定端粒的長度與含糖飲料的消耗有關的話,更詳盡的測試還是需要的。此外,由於參與者並不包含兒童,所以含糖飲料對兒童的端粒的影響,也需要測試後才能確定。

台灣的特色含糖飲料:茶飲。圖片來源:wiki

在國外,含糖飲料主要指的是汽水(carbonated soft drinks)與果汁(juice drinks);在台灣,除了汽水與果汁以外,含糖飲料應該還要包括茶飲。無所不在的茶飲,含糖量不輸給汽水與果汁;而台灣隨處可見的飲料店,動輒以買一送一等促銷方式,更培養了一群「茶飲寶寶」。這些「茶飲寶寶」從小喝慣了有味道的飲料,幾乎是不喝水的,但是每天大量的糖份攝取,姑且不論端粒是否變短,但我們有13歲就得糖尿病的小朋友,甚至有10歲以下的中風患者...難道還不該小心嗎?

參考文獻:

2014/10/16. Sugared soda consumption, cell aging associated in new study. Science Daily.