燒傷可以使白色脂肪組織轉變為棕色

皮下白色脂肪組織。圖片來源：wiki

燒傷的病人需要比一般人多攝取40%的卡路里，其中有一部份固然是為了復原，但也有一部份是為了保溫。

為什麼呢？因為大面積燒傷後，失去了皮膚的屏障，病人便會有失溫的危險；為了防止失溫，燒傷的病人會啟動肌肉以及棕色脂肪組織（brown fat tissue）的產熱作用（thermogenesis），保護自己免於失溫。

所謂棕色脂肪的產熱作用，是將原本要用於產生能量（ATP）的氫離子（H⁺）直接經由棕色脂肪特有的產熱蛋白（UCP1）送回粒線體。如此，氫離子所攜帶的能量全部用於產熱，大量的熱能便釋出了。

UCP1（圖下方紫色橢圓）的作用機制。圖片來源：wiki

棕色脂肪的產熱作用，對嬰幼兒的體溫維持非常重要；正常狀況下，成人的體溫也有一部份來自於它。當然，大面積燒傷後，體溫的維持便需要棕色脂肪的大力支持了。

但是，成人的棕色脂肪組織只有數百克，主要集中在鎖骨周圍與頸部，如何能產生足夠的熱呢？德州大學（University of Texas）的研究團隊收集了42名兒童與6名成人燒傷病患的組織進行研究後發現，在燒傷初期（一週內）的病人，的確是依靠肌肉與原本的棕色脂肪組織產熱；但是從第二週開始，病人的皮下白色脂肪組織（subcutaneous white adipose tissue，sWAT）便開始慢慢轉為棕色脂肪組織，加入產熱保溫的行列。

圖片來源：Cell Metabolism

這些病患都是大面積燒傷的患者，兒童平均有54%的總體表面積（TBSA，total body surface area）燒傷，且平均約有37%的總體表面積為三度灼傷。大人則有69%的總體表面積燒傷，其中有64%的總體表面積為三度灼傷。兒童有31位男性、11位女性，成人則有4位男性、2位女性。同時也徵求了19位志願者（10位兒童、9位成人）做為控制組。

皮下白色脂肪組織則分別在燒傷後5天到一週內，以及一週以後直到離開加護病房前採集。結果發現，燒傷病患的皮下白色脂肪組織，在燒傷一週後開始出現細胞變小，以及UCP1產熱蛋白（thermogenin）表現量升高的現象，顯示皮下白色脂肪組織正在慢慢轉變為棕色脂肪組織。

UCP1產熱蛋白不是唯一在燒傷病患的皮下白色脂肪組織中表現量升高的蛋白質，另外還有檸檬酸循環的檸檬酸合成酶（citrate synthase）的表現量也逐步升高，代表皮下白色脂肪組織已經由單純的脂肪儲存組織轉變為燃燒脂肪產熱的棕色脂肪組織；同時，棕色脂肪的組織標記ZIC1也出現了。所有的這些轉變，都意味著皮下白色脂肪組織已經逐漸地轉變為棕色脂肪組織了。

為什麼燒傷會使皮下白色脂肪組織轉變為棕色脂肪組織呢？研究團隊認為，可能與燒傷後腎上腺素（epinephrine）與正腎上腺素（norepinephrine）分泌上昇有關。過去的研究發現，齧齒動物長期暴露在低溫環境下，會使牠們的（正）腎上腺素分泌增加，從而使皮下白色脂肪組織轉變為棕色脂肪組織。雖然長期低溫環境並不能使人類皮下白色脂肪轉變為棕色脂肪，但是低溫僅能使人的（正）腎上腺素分泌微量上昇。

相對的，在人類的燒傷病人的研究上卻發現，燒傷後一週，腎上腺素的分泌上昇了10倍，而正腎上腺素的分泌上昇了6倍；且維持了至少三週。或許低溫無法使人體的皮下白色脂肪轉變為棕色脂肪，反而燒傷才能，正是因為（正）腎上腺素濃度提升的程度不同。

最近這些年，研究如何使皮下白色脂肪轉變為棕色脂肪，已經成為熱門的題目。為什麼呢？因為減肥最難減的就是皮下白色脂肪！雖然這篇研究主要是針對燒傷病患，但如果能夠在一般的狀況下，使（正）腎上腺素提高到可以使我們的皮下白色脂肪組織轉變為棕色脂肪組織，減肥就易如反掌了不是嗎？畢竟每個人身上頂多只有幾百克的棕色脂肪，但卻都有十幾到幾十公斤的皮下白色脂肪呢！

（本文版權為台大科教中心所有，其他單位需經同意始可轉載）

參考文獻：

Sidossis L.S. et. al., 2015. Browning of subcutaneous white adipose tissue in humans after severe adrenergic stress. Cell Metabolism. http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.06.022

棕色脂肪說：「熬夜使人胖！」

晝夜顛倒的生活會使代謝紊亂已經不是新聞了！相關的研究發現，輪班工作者經常因為生理時鐘受影響，導致代謝紊亂，最後造成肥胖、第二型糖尿病、心血管疾病等。而影響生理時鐘最大的因素是光。 一項由牛津大學研究團隊在2014年發表的大型研究也發現，夜間光照與肥胖之間呈現相關（1）；而生理時鐘基因缺損的小鼠，出現肥胖與胰島素阻抗（insulin resistance）（2）。但是，到目前為止，究竟夜間光照如何導致肥胖的機制，還不清楚。

棕色脂肪組織（brown fat tissue）是人體中消耗大量能量的組織之一。透過它的粒線體，棕色脂肪將原本燃燒三酸甘油酯（TG，triglycerides）所產生的能量全部轉換為熱能、進行所謂的「不發抖產熱」來調節體溫。

這是怎麼發生的呢？原本粒線體進行細胞呼吸（cellular respiration）的目的是產生能量（ATP）供細胞作功使用；但由於棕色脂肪中的粒線體多了UCP1蛋白（uncoupling protein 1，又稱為thermogenin，下圖紫色橢圓）：

UCP1（下方紫色橢圓）的作用機制。圖片來源：wiki

UCP1將電子傳遞鏈所運送的、原本要用於產生ATP的氫離子（H⁺）直接送回粒線體基質（mitochondrial matrix，米色區塊），於是氫離子中所含的能量全部轉換為熱能，成為我們的體溫的一部份。

由於棕色脂肪組織消耗相當多的能量，而過去又發現交感神經（sympatheic nervous system）連結到棕色脂肪組織；於是在荷蘭的研究團隊便決定來看看過多的光照是否會影響棕色脂肪組織的活性（3）。

他們將小鼠分成三組，第一組是白天黑夜各12小時；第二組是16小時光照、8小時黑夜；第三組則是24小時光照。結果發現，雖然三組吃一樣的食物、體重也都差不多，但是24小時光照組的白色脂肪量（以gWAT，性腺白色脂肪組織，來計算）比12小時組的多了兩成（16小時組的白色脂肪量則介於兩者之間）。

讀者可能會說，會不會24小時組的老鼠吃得比別人多？事實上，研究團隊發現24小時組的老鼠，活動力比其他兩組要差，吃得也比其他兩組少。所以，這一組的老鼠的白色脂肪比別人多，並不是因為吃得多的關係。

而研究團隊進一步使用同位素標定的脂肪（油酸，oleate）與葡萄糖來觀察棕色脂肪的活性。結果發現，24小時組的老鼠，在幾個不同部位的棕色脂肪組織都出現了脂肪與葡萄糖攝取降低的現象；但是牠們的肝、心與肌肉對這些養分的攝取並沒有降低。

在更進一步的實驗中，研究團隊發現在24小時光照組的老鼠，牠們的棕色脂肪組織合成正腎上腺素（norepinephrine）的能力下降了。由於交感神經主要是透過腎上腺素來調節組織的活性，因此研究團隊又做了一件事：將連往棕色脂肪組織的交感神經切除。

切除以後的老鼠體重上昇了、棕色脂肪組織的活性下降了，但有意思的事情是，即使給牠們24小時光照，切除交感神經的老鼠的棕色脂肪組織的活性並沒有再進一步降低。這顯示了，光照對於棕色脂肪組織活性的影響，是透過交感神經系統來調節的。

看到這裡，讀者朋友可能會覺得，好，我們知道光照會影響棕色脂肪組織的活性，進而使我們肥胖、甚至發展出第二型糖尿病、心血管疾病；但對於輪班工作者來說，上班怎麼可能不開燈呢？所以這樣的研究對他們來說又有什麼用？

或許對於輪班工作者來說，是真的無可奈何（除非放棄工作）；但如果單考慮棕色脂肪組織的話，似乎可以將工作環境的溫度調低，對於提高它的活性有一定程度的幫助。而對於一般人來說，這個研究結果意味著睡覺的時候不開燈，可以維持棕色脂肪組織的活性，對我們的健康是有益的，不是嗎？

（本文版權為台大科教中心所有，其他單位需經同意始可轉載）

參考文獻：

1. Emily McFadden et. al. 2014. The Relationship Between Obesity and Exposure to Light at Night: Cross-Sectional Analyses of Over 100,000 Women in the Breakthrough Generations Study. American Journal of Epidemoiolgy. doi: 10.1093/aje/kwu117

2. F.W. Turek et. al. 2005. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science. 308（5724）：1043-1045.

3. Sander Kooijman et. al., 2015. Prolonged daily light exposure increases body fat mass through attenuation of brown adipose tissue activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. doi: 10.1073/pnas.1504239112

是否有一天躺著也能減肥？

有人說減肥是全民運動。大部分的人一生就算沒有減過肥，其實也都會有注意到自己身上的「肉」好像多了一點，應該要控制一下飲食的經驗。

其實，我們通常說的「肉」，都是「肥肉」，也就是脂肪。但是，我們身上的脂肪組織其實分成兩種。大部分身體內的脂肪都是白色脂肪（white fat），主要的功能是儲存脂肪以及提供能量；也是我們減肥的主要目標。但是哺乳動物除了有白色脂肪以外，還有「棕色脂肪」（brown fat），他可以燃燒自己儲存的脂肪，幫助我們維持體溫。棕色脂肪在哺乳動物的嬰兒身上很多，但是長大後會減少到只剩下鎖骨附近的區域。

雖然棕色脂肪主要的功能是維持體溫，過去的研究也知道，冷可以使棕色脂肪開始加速燃燒產生熱能，使體溫上昇；這個過程稱為「棕色脂肪產熱作用」（brown fat thermogenesis）。 但是，科學家們一直都很感興趣的部分是：如果我們能夠啟動棕色脂肪燃燒，是否也可以把「多餘的」脂肪給燒掉，達成減重的目的呢？

如果有一天我們真能人工啟動棕色脂肪，是否睡著也能減肥呢？
圖片來源：維基百科

目前知道，棕色脂肪產熱作用是透過交感神經系統（sympathetic nervous system）啟動的。位於棕色脂肪組織的交感神經末稍，分泌正腎上腺素（norepinephrine），使得棕色脂肪組織開始大量燃燒儲存的脂肪分子。因為交感神經系統是屬於自律神經的一部份，也就是說，我們無法用我們的意志來啟動棕色脂肪組織，讓他為我們產熱。

過去對棕色脂肪產熱作用的了解得知，正腎上腺素會使一個稱為PGC-1α的蛋白質大量表現；接著這個PGC-1α蛋白會去啟動另一個稱為ERRα的蛋白質，然後棕色脂肪產熱作用就開始了。但是，缺乏ERRα或是PGC-1α基因的小鼠，在冷的環境下還是可以正常地啟動棕色脂肪產熱作用；這代表了與PGC-1α蛋白相關的路徑並非唯一可以啟動棕色脂肪產熱作用的途徑。

那麼，還有什麼可以啟動棕色脂肪呢？

最近，一群Scripps的科學家們，在研究ERRβ蛋白時，無意間發現了這個蛋白質（他是一個細胞核內受體nuclear receptor）竟然跟棕色脂肪產熱作用相關！

一開始研究團隊對ERRβ蛋白知道的並不多；他們只知道這個蛋白位於棕色脂肪細胞內，長得跟ERRα蠻像的。

於是他們開始了大海撈針之旅。為什麼說大海撈針呢？因為他們總共篩選了一萬八千個蛋白質，想要找出哪一個跟他們的蛋白有互動。最後，他們終於找到了GADD45γ。

當他們找到GADD45γ時，由於這個蛋白質在老鼠暴露於低溫後會在棕色脂肪中大量表現，於是他們很快就想到：莫非這與棕色脂肪產熱作用相關？莫非這是PGC-1α之外的另一條途徑？

於是研究團隊開始研究GADD45γ蛋白質，接著他們發現，冷會使得位於棕色脂肪的交感神經末稍分泌正腎上腺素，而正腎上腺素除了會啟動PGC-1α之外，也會使得GADD45γ蛋白的表現量上昇；接著GADD45γ蛋白便會去活化兩個蛋白質：除了ERRβ之外，還有ERRγ。而ERRγ接著也會啟動棕色脂肪產熱作用。

更讓研究團隊興奮的事情是：缺少GADD45γ基因的小鼠，他的棕色脂肪產熱作用也發生了缺損。這代表在啟動棕色脂肪產熱作用上，GADD45γ的角色，比之前發現的PGC-1α更重要。不過，要使棕色脂肪產熱作用完全發揮，這兩條路徑缺一不可。

可能會有讀者說，那麼，這也並不代表我們就馬上可以用人工的方法來啟動棕色脂肪產熱作用，來達到「躺著也能減肥」的目的啊？的確是如此，不過，深入了解如何啟動這個機制，也就代表未來我們可以想辦法來啟動它--在眼前，可能要在冷天少穿點，也可以啟動棕色脂肪產熱，對減肥也多少有些幫助。更何況，多多啟動棕色脂肪，可能也可以預防糖尿病呢！

參考文獻：

2014/8/1. Scientists find new calorie-burning switch in brown fat. Science Daily.

除了減肥，棕色脂肪還能...

許多癌症後期、愛滋病、肺結核與其他疾病患者死於一種名為「惡病質」（cachexia）症候群，其特點是「消瘦」（wasting）症候群，導致病人變得極端消瘦以及肌肉無力。惡病質症候群是約20％的癌症患者死亡的直接原因。到目前為止，提高食物攝取沒有幫助，也沒有可用的有效的療法。最近發表在Cell Metabolism雜誌的一項新的研究成果，可能是對於惡病質症候群患者刺激體重增加和肌力一個很有前途的戰略。

這個研究成果涉及一種過去與打擊肥胖的好方法：白色脂肪的褐變（變為棕色脂肪）。白色脂肪（white fat）分佈於全身許多位置，包括大腿、臀部、內臟以及小腹；它形成我們的「游泳圈」，與胰島素阻抗（insulin resistance）的產生有關。棕色脂肪（brown fat）在哺乳動物的嬰兒時期被大量的表現，但隨著嬰兒期的結束，它慢慢退化到僅分佈於鎖骨等小區域。這兩種脂肪的功能大不相同。白色脂肪負責儲存熱量（脂肪），棕色脂肪則是燃燒它們，產生熱；因此，如果能把白色脂肪轉化為棕色脂肪，就可以幫助人們減肥。

棕色脂肪在女性體內的分佈。圖片來源：維基百科

位於馬德里的西班牙國家癌症研究中心（the Spanish National Cancer Research Centre in Madrid）的研究團隊發現，在小鼠和與癌症相關惡病質患者體內，白色脂肪發生顯著變化，變成了燃燒卡路里的棕色脂肪。這個改變，導致患者能量消耗增加和器官衰竭。

研究團隊還發現，在與癌症相關的惡病質患者體內，發炎對於將白色脂肪轉化為棕色脂肪，佔很重要的角色。這可以由在小鼠中，當使用包括非類固醇消炎止痛藥（NSAID），如舒林酸（Sulindac）進行消炎治療，可以改善惡病質小鼠的狀況看出端倪。 

因此，研究團隊認為，如果能抑制白色脂肪的褐變，對於改善惡病質癌症患者的症狀，應該是一個可能的方法。若可以在癌症發展的早期階段識別脂肪褐變的生物標誌，可能有助於預測哪些患者將發展出惡病質症候群，或許也可以進行預防性治療。

參考文獻：


2014/7/17. Brown fat found to be at the root of cancer-related wasting syndrome -- ScienceDaily

訓練自己耐冷，可以降低糖尿病的風險嗎？

一項新的研究成果在今天（2014/6/22）的內分泌學國際學會和內分泌學會在芝加哥的聯合會議（ICE/ENDO 2014）提出，顯示環境溫度會影響棕色脂肪（brown fat）在人體內的成長或消失。在涼爽的環境下可以刺激棕色脂肪生長，若處於溫暖的環境下，則棕色脂肪會減少。

棕色脂肪，也被稱為棕色脂肪組織，是一種特殊的脂肪組織：不像白色脂肪組織（white fat tissue）只是儲存脂肪，棕色脂肪消耗脂肪以產生熱量。它使小動物和嬰兒可以保持體溫，而具有豐富的褐色脂肪的動物可以免受糖尿病和肥胖的威脅。但是人體如何調節棕色脂肪，以及它與代謝之間的關係為何，目前還是不太了解。

在PET/CT scan下的女性棕色脂肪，成人棕色脂肪約佔1-2%。
圖片來源：維基百科

位於雪梨的加爾文醫學研究所（Garvan Institute of Medical Research）的內分泌學家保羅·李（Dr. Paul Lee），從最近在美國國家衛生研究院（NIH）進行慢性冷暴露對人類的影響（簡稱ICEMAN）的研究成果發現人體棕色脂肪的「可塑性」，並已將研究成果發表在「糖尿病」期刊以及ICE/ENDO 2014會議上。

先前的研究已經顯示，擁有豐富褐色脂肪的人們往往比較瘦，血糖水平也較低。他在實驗室的研究還顯示，人類白色脂肪細胞可以轉變成棕色脂肪細胞。

在ICEMAN研究中，5名健康男性白天過著正常的生活，每天晚上則回到NIH臨床中心，在中心的溫度調節室中停留至少10小時。

中心溫度調節室的室溫在第一個月保持在24ºC，所以這五個人不需要提高代謝率或發抖產熱來保持溫暖。然後第二個月客房溫度下降到19ºC，第三個月回到24ºC，第四個月高達27ºC。

在每個月結束時，參與者進行了詳細的「熱代謝評估」。第一個月結束時所取得的測量結果為「基線」。 此外，研究者使用了寒冷刺激的PET/ CT掃描來測量棕色脂肪，同時也進行肌肉和脂肪的組織檢查以了解組織代謝變化。

在本研究中發現：在涼爽月份棕色脂肪增加，而在溫暖月份則減少，而且這個變化與季節無關。 

研究者發現，棕色脂肪增加的好處之一是提高胰島素的敏感性。這表示，有更多棕色脂肪的人，飯後只需要分泌較少的胰島素，就可以使他們的血糖水平下降。

過去我們並不知道，是否能藉著實際操作，來增加/減少一個人體內的棕色脂肪；而這次的研究結果發現， 在寒冷的月份棕色脂肪約增加30-40％；而當受試者回到熱中性環境（24ºC）時，棕色脂肪的含量恢復到基線。而在受試者來到溫度高達27ºC的第四個月，棕色脂肪的量降到基線以下。

隨著棕色脂肪增加而造成對胰島素敏感性的提升，對於未來在糖代謝障礙的治療上，提供了一個新的途徑。在另一方面，現代社會的中央空調降低了人們低溫暴露的機會，對於棕色脂肪的功能可能會造成傷害，並間接地造成肥胖與代謝紊亂。

研究者也同時在英國與美國測量臥室、飯廳和客廳的溫度發現，在過去的幾十年中，溫度從約19ºC攀升至22ºC，這個變化足以使棕色脂肪「靜」下來。因此，研究者認為，過去幾十年肥胖率提升的原因，除了不健康的飲食和缺乏運動以外，室內溫度微妙的變化可能是另一個促進肥胖的因素。

筆者按：這個研究結果最有意思的部分是，即使在成人，暴露在適當的低溫下也可以提升棕色脂肪的量。所以如果這個研究結果為真（樣本數實在有點少），為了健康，我們不應該在冬天把自己包得跟粽子一樣，而是應該讓自己適量的暴露在低溫下，以刺激棕色脂肪的生成，一方面可能可以保持適中的身材，另一方面也可以降低糖尿病的風險。

而家長也應該從小讓小朋友「適量」穿著，不要從小就把他們包得像粽子一樣，這樣會降低棕色脂肪的含量，長大就會怕冷。事實上，小嬰兒體內棕色脂肪含量可以高達15%（5-15%），所以不必把他們層層包裹，一方面容易中暑，另一方面也會使棕色脂肪減少。當然，筆者說的是「適量」穿著，一般來說，因為嬰兒有棕色脂肪，體溫較成人高，所以大人穿幾件，小孩就穿幾件是比較適當的；如果大人怕冷，小孩還可以比大人少穿一件。對於上幼稚園的小朋友，其實可以開始讓他們自己決定要穿幾件，當然，大人可以在旁邊給意見，不要冬天因為愛美還要穿短褲背心，或是夏天要穿大外套等等。

參考文獻：

2014/6/22. Science Daily. The ICEMAN study: How keeping cool could spur metabolic benefits -- ScienceDaily