狂牛症的解藥在新幾內亞？

狂牛症患牛的腦組織切片。圖片來源：wiki

狂牛症（bovine spongiform encephalopathy，BSE）最早應該是在新幾內亞發現的。當時被稱為苦魯（kuru）症，因為發病是由頭痛開始，接著關節痛、四肢顫抖（kuru是Fore語中的kuria/guria，就是發抖的意思）。它的病原是普利昂蛋白（prion），除了造成狂牛症與苦魯症以外，還可以導致羊的搔癢病（scrapie）與人的CJD（Creutzfeldt–Jakob disease）。

在二十世紀中期，在新幾內亞的澳洲人發現了這個疾病。後續的研究發現，這個疾病是由於吃人的習俗所造成：可能在1900年左右，一位Fore族的部落原住民發生了突變產生了病原，由於他們有吃人的風俗，使得這個疾病由他開始，漸漸傳播開來。於是殖民地政府便禁止部落原住民繼續食人的習俗，就不再有新的病歷了。

但是，當時參與研究的Simon Mead注意到，有些原住民似乎對苦魯症有抵抗力。經過研究以後發現，原來他們的普利昂蛋白在第127個氨基酸發生突變，由甘氨酸（glycine，符號為G）變為纈氨酸（valine，符號為V）。

最近同一個研究團隊發表了針對這個突變進行的進一步的研究。當他們在小鼠體內轉入突變的普利昂蛋白（簡稱G127V）時，如果兩個染色體上面的普利昂基因只有一個是G127V（異基因型），小鼠對苦魯症病原有抵抗力，但對於CJD病原的抵抗力則較弱。

但是，當兩個染色體的基因都是G127V時，小鼠對研究團隊測試的所有病原--包括苦魯症、傳統的CJD以及變異型CJD（vCJD）等—都具有抵抗力。

這個發現讓研究團隊覺得很有意思。為什麼呢？因為在1991年時，研究團隊曾經發現，大部分人的普利昂基因是異基因型的，而變異之處在第129個氨基酸，原來的序列應該是甲硫氨酸（methionine，符號是M）。百分之五十一的人是M129/V129，百分之三十七是M129/M129，而剩下的百分之十二是V129/V129。但是，在罹患CJD的病人中，M129/V129只佔了百分之四點五。因此，研究團隊當時的結論是：普利昂蛋白要形成結晶構造才能破壞腦組織，由於異基因型的人有兩種普利昂蛋白，干擾了結晶形成，所以較不容易罹患CJD。

這也是為什麼研究團隊一開始先測試異基因型（V127/G127）的原因，但最後卻是同基因型勝出，真的是有點意外。

但是更多意外還在等著研究團隊。由於他們使用的轉基因小鼠有兩種，其中一種的G127V的表現量是野生種小鼠的兩倍，另一種則跟野生種相當。在測試的過程中，研究團隊發現，若異基因型小鼠中G127V的表現量較高，則對於病原的抵抗力相對較強。

這個發現有什麼意義呢？研究團隊認為，由於這個突變的普利昂蛋白（G127V）不僅對致病的普利昂蛋白有抵抗性，而且大量表現時可以抵抗所有不同類型的普利昂蛋白；或許將來可以將這個突變的蛋白做成生物製劑來治療得到CJD的患者喔！ 如此一來，CJD就不再是無法治療的疾病了！

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參考文獻：

John Collinge et. al.,1991. Homozygous prion protein genotype predisposes to sporadic Creutzfeldt–Jakob disease. Nature. 352, 340 - 342 ; doi:10.1038/352340a0

John Collinge et. al., 2015. A naturally occurring variant of the human prion protein completely prevents prion disease. Nature. doi:10.1038/nature14510

為什麼酵母菌不想發酵？

釀酒的人大概都曾遇上一種狀況：酵母菌不知道為什麼不進行發酵作用，於是同樣在酒液中的細菌便開始大量生長。這個現象稱為「發酵停滯」（stuck fermentation），對於業者應該是一種非常惱人的狀況。畢竟，我們希望酵母菌可以「乖乖的」發酵，但是牠卻不知道為什麼罷工了。

通常業者遇到這樣的狀況，就只能夠把這堆發酵失敗的、臭酸的酒液倒掉、處理掉。但是，對於科學家來說，這卻是一個有趣的現象。

因為，酵母菌裡面有個機制，稱為「葡萄糖抑制作用」（glucose repression）。這個機制，使得酵母菌在有葡萄糖存在的時候，只會利用葡萄糖；而在只有葡萄糖的狀況下，又不提供氧氣時，酵母菌為了生存下去，便會將丙酮酸（pyruvate，葡萄糖的代謝產物）還原，產生乙醇（ethanol）與二氧化碳，也就是所謂的發酵作用（fermentation）。

但是，在發酵停滯的狀況下，酵母菌不受到葡萄糖抑制作用的影響；雖然葡萄糖存在，但是酵母菌轉而利用其他碳源。在這樣的狀況下，雖然酵母菌照常生長，但是並未進行發酵作用，而其他的細菌也跟著一起生長，於是發酵就失敗了。

科學家們研究後，發現這個發酵停滯的現象，是因為酵母菌裡面的一個稱為[GAR+]的普利昂蛋白（prion）所導致。「GAR」的意思是「對葡萄糖抑制作用有抵抗力」（resistant to glucose-associated repression）的意思，而大寫以及方形括號，則代表了它是顯性以及非孟德爾遺傳。

但是，究竟為什麼酵母菌要進入發酵停滯呢？畢竟葡萄糖抑制作用之所以會存在，是微生物們為了生存所產生的有利機制。它可以讓微生物在最好用的食物（葡萄糖）存在時，優先利用葡萄糖，等到葡萄糖耗盡時，再轉而利用其他的碳水化合物。優先利用葡萄糖，對生存競爭是有利的；這可以從發酵停滯的培養液中看出來。發酵成功的培養液中，絕大部分的微生物都是酵母菌；而發酵停滯的培養液中，不僅有酵母菌，也有大量的細菌。所以，為什麼酵母菌要這樣做呢？

最近的研究發現，原來當某些特定種類的細菌（如葡萄球菌 Staphyloccus gallinarium）也存在於培養液中的時候，這些細菌會透過跟酵母菌的互動，使得酵母菌的[GAR+]普利昂蛋白被引發出來；接著酵母菌就不再專心利用葡萄糖，轉而利用其他碳水化合物。

而當酵母菌不再專心利用葡萄糖時，發酵作用就不會大量發生，於是培養液內的酒精濃度，便不會如正常發酵進行時的快速上昇，也不會提高到細菌無法忍受的濃度。這麼一來，細菌得到一個較好的生長環境，而酵母菌還是可以生長，似乎大家是皆大歡喜了--除了釀酒業者以外。

釀酒最怕發酵停滯，透過科學研究，現在科學家們建議
業者，可以在壓碎葡萄的時候就添加二氧化硫來殺菌，
提高發酵成功的機率。圖片來源：維基百科。

因此，科學家建議釀酒業者，如果想要有效地抑制這些細菌生長，可以在壓碎葡萄時就加入二氧化硫（SO2，葡萄酒釀造中最常使用的殺菌藥劑，通常在發酵前以及發酵結束後加入）來殺菌，降低其他的細菌與酵母菌「聊天」的機會，應該就可以減少發酵停滯現象的發生了。

至於這個現象，究竟對酵母菌本身有沒有益處呢？研究發現，[GAR+]的酵母菌，比原來的酵母菌更能夠耐酒精，也更能夠在養分不足（低氨基酸）的環境下生存，所以，那些細菌跟酵母菌達成的協定並不是損人利己，而是互利共生呢！

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參考文獻：

Jessica C.S. Brown and Susan Lindquist. 2009. A heritable switch in carbon source utilization driven by an unusual yeast prion. Genes & Dev. 23: 2320-2332

Daniel F. Jarosz, Jessica C.S. Brown, Gordon A. Walker, Manoshi S. Datta, W. Lloyd Ung, Alex K. Lancaster, Assaf Rotem, Amelia Chang, Gregory A. Newby, David A. Weitz, Linda F. Bissonemail, Susan Lindquist. 2014. Cross-Kingdom Chemical Communication Drives a Heritable, Mutually Beneficial Prion-Based Transformation of Metabolism.  Cell. 158（5）：1083–1093.

Daniel F. Jarosz, Alex K. Lancaster, Jessica C.S. Brown, Susan Lindquist. 2014. An Evolutionarily Conserved Prion-like Element Converts Wild Fungi from Metabolic Specialists to Generalists. Cell. 158(5)：1072–1082.

苦魯(kuru)症：第一個人傳人的prion（普利昂蛋白）疾病

因為上通識課的關係，接觸到了苦魯症。

在「第三種猩猩」裡面有提到苦魯症(kuru)，但是因為當時還不清楚，所以在裡面(p.277)說它是慢性濾過性病毒造成的。

現在知道它是由prion（普利昂蛋白）造成的，是世界上第一個人傳人的prion疾病。可以看看英文的維基百科網站，上面講得很清楚。

在1950年代由澳洲人發現這個疾病。主要的原因是新幾內亞(New Guinea)的Fore族人有吃人的傳統，造成prion疾病的流行。（有一說是說他們認為吃腦子可以繼承祖先的記憶，不過我找不到資料了）

由吃到帶有prion的組織，到發病的潛伏期可以由5年到20年不等（平均潛伏期是14年）；一開始是頭痛、接著關節痛、四肢顫抖（所以叫做kuru，是Fore語言中的kuria/guria，就是發抖[shake]的意思），同時伴隨著不由自主的發笑(pathological burst of laughter)，所以kuru又叫做笑病(laughing sickness)。

老葉曰：說真的我看到這裡時，想到「三笑逍遙散」，不過kuru並不是只有笑三次囉...

接著隨著大腦開始海綿化，病人開始喪失很多能力，最後死亡。從發病到死亡大概要一年。

這整個病的研究，最重要的兩個人是Michael Alpers和Daniel Carleton Gajdusek。Michael Alpers在對Fore族進行人類學研究時，發現了這個疾病，並回溯到疾病的初始應該是在1900年時，有位Fore族人發生了突變，產生了prion。

由於Fore族人在吃人的時候，男人先吃肉，女人跟孩子吃剩下的部分（包括腦），所以在他們族中，女人跟孩子得到kuru的機會特別高。

Michael Alpers將一位死於kuru的女孩子的腦組織萃取物帶回美國，交給Daniel Carleton Gajdusek，他把這個萃取物注射到猩猩體內，使猩猩得到kuru，證明了kuru是經由腦部的組織傳播的，這個發現也使得Gajdusek和他的同事得到了1976年的諾貝爾生理醫學獎。

至於新幾內亞的Fore族，後來政府禁止他們吃人肉，發病的人就漸漸減少。最後一個死於kuru的Fore族人是在2005年。

不過kuru因為是第一個人傳人的prion疾病，還是有很多人一直在研究它。2009年Simon Mead還發現能夠不被傳染的新幾內亞居民，其實是對kuru有抵抗力。他們分析了3000名新幾內亞土著的prion基因，其中709名吃過人肉，而這709名中有152名死於kuru。他們發現，吃過人腦卻沒有得kuru的人，他們的prion基因都有相同的突變G127V；由glycine變為valine。但是得到kuru的人的prion基因就沒有這個突變。這個發現震撼了科學界，或許將來我們可以開發prion疫苗也不一定？

 參考文獻：

 John Collinge, F.R.S et. al. 2009. A Novel Protective Prion Protein Variantthat Colocalizes with Kuru Exposure. The New England Journal of Medicine.361:2056-65