帕克斯洛維德（Paxlovid）造成口腔苦味的原因

 

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在COVID-19大流行期間，一種名為帕克斯洛維德（Paxlovid）的藥物被廣泛用於治療。帕克斯洛維德是由輝瑞製藥公司（Pfizer Inc.）開發的一種用於治療COVID-19的口服抗病毒藥物，用於治療輕至中度COVID-19的成年人和兒童，特別是那些有發展成重症風險的患者。

不過，許多患者反映在使用帕克斯洛維德期間會感受到口中持續的苦味，這種現象被稱為「帕克斯洛維德口」（Paxlovid mouth）：患者感受到明顯的、強烈且不愉快的苦味，這種苦味感通常在服用帕克斯洛維德後不久後就開始，有時甚至在服用第一劑藥物後幾分鐘內就出現。苦味可能會持續整個治療周期，有時甚至在停藥後仍然存在一段時間。雖然苦味感因人而異（也有人完全沒發生），但是「帕克斯洛維德口」可能會影響患者的用藥體驗和對治療的依從性。

最近的一項研究，發現了這種苦味可能的原因。

帕克斯洛維德是一種抗病毒藥物，由兩種藥物組合而成：nirmatrelvir和ritonavir。Nirmatrelvir是主要的抗病毒成分，它可以阻斷冠狀病毒的3CL蛋白酶（3C-like protease），從而抑制病毒的複製。Ritonavir則有助於增強nirmatrelvir的效果。

研究者發現，nirmatrelvir可能是導致苦味的原因。他們假設nirmatrelvir活化了人類口腔中的一種苦味受體，名為TAS2R1。通過一系列實驗，研究團隊證實了這一假設。

研究團隊使用了被暫時轉染了TAS2R1的HEK293細胞。接著，研究團隊將細胞暴露於不同濃度的nirmatrelvir（Paxlovid的活性成分）下。

然後研究團隊通過鈣離子流動試驗測量nirmatrelvir對TAS2R1的活化情況。這種技術評估了物質（在這個案例中是nirmatrelvir）與受體結合時的細胞反應。反應通過細胞內鈣離子水平的變化來表示，這是受體活化的標誌。

研究者發現nirmatrelvir在低至15μM的濃度下就能活化TAS2R1，這與一些服用帕克斯洛維德的患者血漿中觀察到的nirmatrelvir濃度相重疊。

另外，研究團隊還發現隨著nirmatrelvir濃度的增加，TAS2R1活化程度也隨之增加，這進一步確認了nirmatrelvir與TAS2R1活化有直接關連。

除了TAS2R1，研究者還測試了其他TAS2R受體，但發現TAS2R1是nirmatrelvir主要活化的受體。

當研究團隊使用未轉染TAS2R1受體的細胞進行對照實驗時，未轉染細胞對nirmatrelvir的反應很小或沒有，顯示nirmatrelvir-TAS2R1交互作用的確具有特異性。

所以，研究結果證明nirmatrelvir的確可以直接作用於TAS2R1受體，進而可能引起人類口腔的苦味感。

這項研究為理解和解決「帕克斯洛維德口」提供了新的線索。未來，研究者可能會尋找方法來阻止這種苦味反應，從而改善患者的用藥體驗，增加對治療的依從性。

參考文獻：

Caronia L, Xi R, Margolskee RF, Jiang P. Paxlovid mouth likely is mediated by activation of the TAS2R1 bitter receptor by nirmatrelvir. Biochem Biophys Res Commun. 2023 Nov 19;682:138-140. doi: 10.1016/j.bbrc.2023.10.001. Epub 2023 Oct 2. PMID: 37806252.

營養不良與抗生素抗性之間的關聯

 

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在全球，大約有3.4億5歲以下的兒童因為缺乏足夠的微量營養素（如鋅、葉酸、鐵、維生素A和維生素B₁₂）而面臨健康風險。這不僅影響他們的成長，更有可能增加他們對抗生素的抗性，這是一個我們此前鮮為人知的健康威脅。

最近的一項研究使用小鼠模型來模擬兒童的營養不良狀況。這些小鼠被餵食缺乏多種微量營養素的飲食，研究者們隨後分析了它們的糞便。驚人的是，即使這些小鼠從未接觸過抗生素，它們體內的微生物仍然表現出對多種抗生素的抗性，包括常見的四環素、萬古黴素、甲氧西林等。

實驗使用了C57BL/6N品系的幼鼠，這些小鼠被隨機分配到兩組：一組是實驗對照組，另一組是多重微量營養素缺乏（低鋅、葉酸、鐵、維生素A和維生素B₁₂）組 。

兩組小鼠均餵飼等熱量食物，其中一組食物含有正常水平的微量營養素，另一組則是低微量營養素飲食。實驗持續了28天（4週） 。

研究團隊通過全基因組槍彈式宏基因組測序（whole genome shotgun metagenomic sequencing）來分析小鼠腸道微生物群和抗生素抗性基因，在飲食治療前後進行了比較 。

研究團隊發現，在低微量營養素飲食的小鼠中，腸道微生物群組成發生了顯著變化，特別是在Enterobacteriaceae的相對和絕對豐富度上有所增加。此外，與對照組相比，這些小鼠在多種抗生素抵抗機制上展示了基因豐富度的增加 。

在低微量營養素飲食的小鼠中，相對於對照組，第28天時腸道中總ARGs的相對豐度增加。這與對照組小鼠中ARGs的顯著減少形成對比，後者符合抵抗基因組的成熟過程 。

研究團隊發現了代表所有五種抗生素抵抗機制的基因豐富度顯著增加，包括：抗性結節分裂（RND）、多藥抵抗（MDR）和ATP結合盒（ABC）排出幫浦基因的豐度增加。負責β-乳環素抗生素的抵抗，包括β-乳環素酶和β-乳環素酶受體-1（BlaR1）。溶菌酶抵抗基因，與細胞外膜通透性機制相關。

在低微量營養素飲食的小鼠中，對包括四環素（tetM）、磷霉素、甲氧西林、萬古黴素、氨基糖苷類和多糖類抗生素的抵抗基因豐度均有增加。

相反，與氟喹諾酮和四環素q（tetQ）抗生素類別相關的基因在低微量營養素飲食的小鼠中顯著減少。對於其他的四環素（tetO、tetP）和紅黴素抵抗基因沒有發現差異 。

總體而言，這些結果表明低微量營養素飲食的小鼠在腸道微生物群中發展出了更多的可檢測到的抗生素抵抗基因，這反映了營養狀態與腸道微生物群抗生素抵抗之間的密切關聯。

這一發現對於低至中等收入國家的營養不良兒童來說意義重大。它提示我們，營養不僅是維持健康生長的基礎，更與抗生素的有效性密切相關。這項研究為我們提供了新的視角，幫助我們理解全球範圍內抗生素抗性增加的另一個可能因素，並促進我們尋求更好的營養補充和健康干預策略。

參考文獻：

Littlejohn, P.T., Metcalfe-Roach, A., Cardenas Poire, E. et al. Multiple micronutrient deficiencies in early life cause multi-kingdom alterations in the gut microbiome and intrinsic antibiotic resistance genes in mice. Nat Microbiol (2023). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01519-3

探索家貓神秘的「味道密碼」：微生物與氣味的神奇關聯

 

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許多動物使用化學信號來進行溝通，這些化學化合物包括在排泄物、唾液和腺體分泌物中發現的揮發性有機化合物（VOCs）。這些化合物可以幫助動物進行親屬識別、領土防禦、繁殖宣傳等。特別是腺體分泌物，能夠傳達有關個體身份、年齡、性別、繁殖狀態、社會地位和社交群體的信息。

家貓（Felis catus），這個我們熟悉而又神秘的伙伴，其實藏有一個奇妙的世界。你知道嗎？貓咪的肛門腺（anal gland）分泌物中，其實潛藏著一個微生物的宇宙。這些微生物不僅影響著貓咪的體味，還可能是貓咪交流的重要工具。

在這項研究中，研究團隊採集了23隻家貓的肛門腺分泌物，運用基因體學和代謝體學技術，深入探討這些微生物的組成。他們發現，這些微生物群體極其多樣，且每隻貓都有其獨特的微生物組成。

研究中特別關注的是幾種細菌，如乳酸桿菌、變形菌和鏈球菌等。這些細菌不僅多樣，還能產生各種有機化合物，這些化合物就是貓咪體味的來源。有趣的是，這些體味成分不僅與貓咪的年齡和肥胖度有關，甚至還與它們的居住環境有所聯繫。

科學家還發現，這些微生物之間和它們所產生的氣味成分之間，存在著微妙的相互作用。比如，某些特定的細菌種類與特定的氣味成分有高度的相關性。這意味著，這些微生物可能在貓咪使用體味進行社交交流中，扮演著關鍵角色。

研究團隊發現，貓的肛門腺微生物群主要由棒狀桿菌屬（Corynebacterium）、擬桿菌屬（Bacteroides）、變形菌屬（Proteus）、乳酸桿菌（Lactobacillus）和鏈球菌（Streptococcus）等屬的細菌所主導。這些細菌在不同貓之間顯示出顯著的差異，並與不同的代謝物（如脂肪酸、酮、醛和醇）有關。特別是，來自Corynebacterium frankenforstense、奇異變形桿菌（Proteus mirabilis）、約氏乳酸桿菌（Lactobacillus johnsonii）和脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）的四個基因組組裝基因組（MAGs）被強調為進一步研究其在VOCs合成和氣味產生中角色的重要候選者。

研究發現特定細菌種類的豐富度與某些代謝物之間存在顯著相關性。例如，產氣莢膜桿菌（Clostridioides perfringens）和流行鏈球菌（Streptococcus equi）這兩種細菌與許多未確定的代謝物呈現負相關。相反地，有五種細菌與九酸（一種脂肪酸）呈現正相關。此外，包括兩種梭菌屬（Clostridium）、三種鏈球菌屬、兩種Ezakiella屬和Fenollaria sporofastidiosus在內的八種細菌與一種支鏈脂肪酸酯（2-甲基丁酸）呈現正相關。

研究還研究了這些微生物群的遺傳組成，以了解與VOCs合成相關的潛在功能。他們使用如同源基因群集（COGs）和京都基因和基因組百科全書（KEGG）等數據庫對基因進行註釋。研究人員發現了一些酒精脫氫酶、醛脫氫酶和丁醇脫氫酶等酶的基因。這些酶在將醇轉化為醛和酮、將醛氧化為如乙酸、丙酸或戊酸等羧酸、以及將丁醛轉化為丁醇的反應中起作用。這表明這些微生物群有潛力參與產生多種揮發性化合物。

這項研究不僅為我們提供了理解家貓行為和溝通方式的新視角，也為未來可能的寵物健康研究打開了新的大門。這就像是解開了貓咪的一個小秘密，讓我們對這些寵物有了更深的了解和親近。

曾有研究指出，人類喜歡與自己微生物組成類似的人；不知道貓咪是否會有類似的情況呢？

參考文獻：

Rojas, C.A., Marks, S.L., Borras, E. et al. Characterization of the microbiome and volatile compounds in anal gland secretions from domestic cats (Felis catus) using metagenomics and metabolomics. Sci Rep 13, 19382 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-45997-1

雌性長葉異痣蟌（Ischnura elegans）的型態

 

有些雌性長尾異痣蟌會模仿雄性的外觀，以避免騷擾。
圖為雄性成體。圖片來源：維基百科

長葉異痣蟌（Ischnura elegans）是豆娘的一種。該昆蟲的雌性成蟲以有多種顏色而著稱；包含粉紅色、紫色及淡綠色等等，不過尾部成蟲均會有部份淡藍色。在交配季節，長葉異痣蟌雄蟲為了贏得交尾機會，常會強行抓住正在飛行的長葉異痣蟌雌蟲。有時為了交配，雄蟲甚至攻擊雌蟲，並啃咬其翅膀根部。

這篇論文中，研究團隊探討了長葉異痣蟌雌性的型態多樣性，她們透過模仿雄性的外觀來避免過度的求偶騷擾。長葉異痣蟌雌性有三種外觀型態：O型態展現了被認為是祖先的顏色模式；A型態的雌長葉異痣蟌透過模仿雄性來減少求偶騷擾，而I型態則是最近才出現的。

研究團隊透過基因組關聯分析（GWAS）確定了控制這些外觀多樣性的基因位置，並發現這些變異與轉位子（TEs）的活動有關。研究發現了長葉異痣蟌雌性的A型態是由一個特定的基因區域控制的，這個區域包含了約900千鹼基對的新基因；而最近演化出的I型態則是透過將A型態的部分基因轉移到不同的位置，而產生了新的外觀變異。

這個基因區域（被稱為morph locus）不僅在長葉異痣蟌中出現，而且還在其近親物種中也有發現，顯示這種模仿行為是一種跨物種的多態性。此外，這個基因區域內的某些基因可能是由轉位子（TEs）衍生而來，這些基因可能參與成年蜻蜓的顏色模式發展。

研究也顯示，這些外觀型態的存在是由平衡選擇所維持的，這意味著這些不同型態的雌性長葉異痣蟌在自然選擇下都有各自的適應優勢。總體而言，這項研究不僅揭示了長葉異痣蟌中性限制型態多樣性的遺傳基礎，也為我們理解性二型現象及性別特徵的跨性轉移提供了新的洞見。

參考文獻：

Willink, B., Tunström, K., Nilén, S. et al. The genomics and evolution of inter-sexual mimicry and female-limited polymorphisms in damselflies. Nat Ecol Evol (2023). https://doi.org/10.1038/s41559-023-02243-1

皮膚中也有血紅蛋白！

 

血紅蛋白。圖片來源：維基百科

你可能知道，血紅蛋白（hemogolbulin）是我們血液中的一種蛋白質，存在於血液的紅血球中，主要負責運送氧氣與二氧化碳。然而，最近的一項研究發現，血紅蛋白不僅存在於血液中，它竟然也在我們的皮膚細胞中，而且還真的有發揮作用！

這項來自日本的研究顯示，一種稱為角質形成細胞（keratinocytes）的皮膚細胞中，特別是在皮膚的上層表皮和毛囊的峽部區域，可以找到血紅蛋白的蹤跡。這是一個意想不到的發現，因為我們過去從未認為血紅蛋白會在這些非血液細胞中存在。

更有趣的是，當皮膚受到氧化壓力，比如說曝露在紫外線下時，這些皮膚細胞中的血紅蛋白表達會增加：以逆轉錄定量聚合酶鏈反應（RT-qPCR）分析發現，當皮膚細胞受到紫外線造成的氧化壓力時，細胞內的血紅蛋白的信息RNA（HbA1/2mRNA）量會顯著增加。具體而言，在人類表皮角質形成細胞（keratinocytes）中，經過10 J/cm^²的紫外線（UVA）照射後，HbA1/2 mRNA的表達量增加到大約是未照射（0 J/cm^² UVA）時的7.5倍左右。這個發現顯示，在皮膚細胞面對紫外線等氧化壓力時，血紅蛋白的產生會大幅增加，可能作為一種自然的防護機制來對抗氧化損傷。也就是說，血紅蛋白可能在皮膚中扮演著防護角色，幫助我們的皮膚抵抗來自環境的傷害，比如太陽光的照射。

這項發現對我們理解皮膚的生物學有重大意義。它不僅顯示了血紅蛋白在非血液細胞中的新功能，還可能為未來皮膚保護和治療皮膚疾病的策略提供新的思路。在未來，我們或許能利用這一發現來更好地照顧我們的皮膚，讓它在面對日常環境壓力時更加堅強。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.jid.2023.08.008

葡萄球菌的免疫系統CBASS

 

人類的cGAS-STING系統。圖片來源：ChatGPT

我們會被病毒攻擊，細菌也會被病毒攻擊！攻擊細菌的病毒稱為噬菌體（bacteriophage），它們廣泛地存在於自然界，跟細菌一樣有高度的多樣性。

面對病毒攻擊，我們有免疫系統可以抵禦，細菌有嗎？答案是有的，最近這幾年炙手可熱的CRISPR就是來自於細菌的免疫系統，而細菌的免疫系統並不是只有CRISPR喔！

在最近，美國的研究團隊探討了一種稱為"CBASS"（Cyclic Oligonucleotide-Based Antiphage Signalling Systems）的細菌免疫系統。CBASS能透過產生環形寡核苷酸活化效應蛋白，進而引發感染宿主的死亡，從而保護原核生物免受病毒（噬菌體）的攻擊。這種系統在結構和功能上與後生動物的先天免疫系統相似，例如與人類的cGAS-STING（環狀GMP-AMP合成酶-干擾素基因刺激物）抗病毒通路。但是人的cGAS是辨認病毒的DNA，而人的DNA（基因體）存在於細胞核內，所以人的cGAS不會接觸到自己的DNA。細菌是原核生物沒有核膜，如果細菌的CBASS也認噬菌體的DNA，那細菌會不會把自己的基因體也當作入侵的噬菌體呢？

結果研究發現，細菌的CBASS系統辨認的不是DNA，而是RNA。某些葡萄球菌（Staphylococcus schleiferi，存在於貓與狗的口腔中，偶而會出現在人體）噬菌體會產生一種結構化的RNA，稱為cabRNA（CBASS-activating bacteriophage RNA），它能與CdnE03酶（屬於cGAS/DncV-like cyclic nucleotidyltransferase（CD-NTase）家族）的帶正電表面結合，促進環狀雙核苷酸cGAMP的合成，進而活化CBASS免疫反應。這種RNA含有次級結構，如髮夾結構和雙股RNA（dsRNA）區域，這些結構對於活CdnE03酶化非常重要。

CdnE03酶的結構和功能方面與某些人類免疫系統中的酶具有相似性。例如，它與人類的OAS1和cGAS酶共享共同的DNA聚合酶β樣核苷酸轉移酶超家族蛋白折疊和活性位點結構。這種相似性提示了細菌和後生動物免疫系統之間可能存在的進化聯繫。

另一方面，研究團隊還發現，cabRNA的變異形式也能活化CdnE03酶，儘管這些變異形式的長度和序列可能與原始cabRNA不同。這表明cabRNA即使在變化下仍然能發揮功能，這對瞭解噬菌體如何逃避CBASS免疫系統具有重要意義。這項研究還發現了其他噬菌體生成的不同cabRNA，同樣能活化CBASS免疫反應，顯示cabRNA產生的區域在不同噬菌體間具有一定的保守性。

總結來說，這項研究顯示了一種由噬菌體在感染期間產生的RNA（cabRNA）如何觸發CBASS免疫，透過活化特定的酶來保護細菌免受噬菌體攻擊。由於在人的cGAS-STING中，人的cGAS被病毒的DNA活化後也一樣會刺激cGAMP的產生，接著就會誘導免疫系統產生第一型干擾素。這兩個系統的相似性不僅為我們理解細菌如何進行抗病毒防禦提供了新見解，也為研究人類免疫系統提供了潛在的類比，或許也可作為一個研究上的模式系統。

參考文獻：

Dalton V. Banh, Cameron G. Roberts, Adrian Morales-Amador, Brandon A. Berryhill, Waqas Chaudhry, Bruce R. Levin, Sean F. Brady, Luciano A. Marraffini. Bacterial cGAS senses a viral RNA to initiate immunity. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-06743-9

頭腦如何在觀察動作時「預測未來」？

 

圖片來源：ChatGPT

當我們看別人做事時，我們在想什麼？最近的一項新研究發現，我們的大腦在看別人做事時，並不僅僅是被動地接收信息，而會積極「預測」下一步會發生什麼。

研究團隊發現，當人們觀察可預測的動作序列時（如看家人做早餐），大腦中有些區域會特別活躍。這些區域包括前中央回（precentral gyrus）、頂緣回（supramarginal gyrus），以及視覺皮層。研究發現，在觀察這些可預測的動作時，從前中央回到頂緣回的信息傳遞會增加，這主要表現為更多的自上而下的貝塔波（beta oscillation）活動。同時，這種情境下還觀察到了在視覺區域中高伽瑪波（high-gamma range）的底上而下的視覺反應被壓抑。在這個時候，大腦的運動前區域會發出貝塔波信號，這些信號會向其他大腦區域（頂緣回）傳遞「這個動作做完，接下來會是那個」的信息。

同時，我們大腦中處理視覺信息的區域，會對這些可預測的動作產生較弱的反應。這意味著當我們「知道」接下來會發生什麼時，我們的視覺系統會放鬆警惕，不再那麼「驚訝」於眼前的動作。

這項研究提供了新的證據支持一種稱為「預測編碼」的理論。這個理論認為，我們的大腦會根據過去的經驗預測未來的事件，並相應調整反應。換句話說，大腦善於「預料」而非僅僅「反應」。

這項研究不僅增進了我們對大腦工作方式的理解，還可能對改善學習、治療某些大腦疾病等領域有所啟示。畢竟，了解大腦如何處理和預測信息，是理解我們整體心智運作的關鍵。

這也就是為什麼，當他人做出某些「出乎意料」的行為時，我們會那麼地驚訝且牢牢記住吧！

參考文獻：

Cell Reports. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113432