揭秘細胞內部的交流：探索ERMCS中的VAPB

 

ERMCS。圖片來源：Nature

今天這個題目，要先跟大家解釋什麼是ERMCS與VAPB。

ERMCSs是「endoplasmic reticulum-mitochondria contact sites」的縮寫，就是「內質網-粒線體接觸點」。這些接觸點是細胞內兩個重要胞器（粒線體、內質網）之間的特定區域之間的膜接觸點。ERMCSs在調節多種生物學過程中發揮關鍵作用，包括脂質合成、鈣離子平衡、細胞能量代謝和訊號傳遞等。這些接觸位點的形成和功能對於細胞的正常運作至關重要，並且已被證實在多種生理和病理條件下發揮作用。

ERMCSs在細胞生理學中扮演著重要的角色。它們被認為具有多種功能：

1. 脂質和鈣離子轉移：ERMCSs是細胞內脂質和鈣離子轉移的主要場所之一。這些接觸位點促進了兩個重要細胞器之間的物質交換，有助於維持細胞內脂質平衡和鈣離子動態平衡。

2. 細胞能量代謝：ERMCSs在調節細胞的能量代謝過程中發揮作用。通過促進ER和粒線體之間的相互作用，這些接觸位點有助於調節細胞的能量生產和利用。

3. 訊息傳導：ERMCSs可能參與細胞內訊息傳導途徑，有助於調節細胞的反應和生理功能。

ERMCS（內質網-粒線體接觸點）由多個蛋白質組成，包括VAPB與MIGA2。其中VAPB代表「Vesicle-associated membrane protein (VAMP)-associated protein B」，是一種與囊泡相關的膜蛋白。在細胞內，VAPB通常參與調控細胞膜之間的交互作用，特別是在內質網（ER）和其他細胞器之間的接觸點，如ER-mitochondria接觸點。VAPB在這些接觸點中扮演著重要的角色，調節著不同細胞器之間的物質交換、訊號傳遞和細胞功能。在某些疾病狀態（如肌萎縮性脊髓側索硬化症[ALS]）下，VAPB的突變可能導致接觸位點的異常，進而影響細胞的正常功能。

由於VAPB在肌萎縮性脊髓側索硬化症等疾病有重要角色，最近有一個研究使用高速單分子成像技術（high-speed single-molecule imaging）來觀察VAPB分子在ERMCS中的運動。他們發現，VAPB分子在接觸點內進出的速度非常快，可以在幾秒內完成。這種「超快速」的分子運動意味著ERMCSs能夠隨著細胞內生理環境的變化進行重塑，以滿足細胞的代謝需求。這種高速單分子成像技術提供了一種新的方法，可以揭示接觸位點界面的結構，並且顯示VAPB在接觸位點中的擴散格局對於ERMCS的平衡是至關重要的。

透過對饑餓細胞和正常細胞中ERMCS的比較，證明ERMCS可以根據細胞的代謝需要進行重組。在饑餓細胞中，研究團隊觀察到ERMCS變得更大，但仍保持其動態特性。VAPB分子仍高度聚集在中心亞區域，並且保持快速進出接觸位點的能力。這種動態的ERMCS重組使得在饑餓狀態下，ERMCS能夠轉變為擴大的界面，從而使內質網和粒線體能夠更有效地進行代謝物質交換以維持細胞的生存。這些結果顯示ERMCS具有根據細胞代謝需要進行重組的能力，以滿足細胞在不同生理環境下的需求。

研究團隊發現，ALS相關的VAPB突變會干擾ERMCS的亞結構和動態。他們發現P56S VAPB分子在ERMCS中呈現不同的運動特徵，顯示一些P56S VAPB分子仍然能夠進入ERMCS，這可能會導致P56S VAPB對ERMCS的結構和/或動態產生影響。這些結果強調了ALS相關VAPB突變對ERMCS的影響，可能損害其結構和可塑性，進而導致跨器官間通信的障礙。這些發現為我們理解ERMCS的生物學和功能提供了新的資訊，並將有助於指導未來在接觸點生物學和功能的研究。

參考文獻：

Obara, C.J., Nixon-Abell, J., Moore, A.S. et al. Motion of VAPB molecules reveals ER–mitochondria contact site subdomains. Nature 626, 169–176 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06956-y