六碳糖激酶2（hexokinase 2）的SUMO化與它的致癌性

 

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許多癌細胞主要的能量來源來自於醣解作用（glycolysis）而非電子傳遞鏈，這個現象稱為瓦氏效應（Warburg effect）。在醣解作用中，第一個酵素-六碳糖激酶（hexokinase，HK）非常重要：它不僅是醣解作用的第一個速率限制步驟，還擔負了把葡萄糖（glucose，哺乳動物主要的能量來源）留在細胞裡的功能。接著這個已由葡萄糖被轉化為葡萄糖 6-磷酸（glucose 6-phosphate）的化合物，究竟是要繼續走完醣解作用或是轉入五碳糖磷酸途徑等其他代謝途徑，就要看細胞的需求。

人體一共有五個六碳糖激酶，其中HK1在許多組織中都有廣泛表現、HK3與HK5的功能未知、HK4只表現在肝臟與胰腺中，對葡萄糖專一性高，又被稱為葡萄糖激酶（glucokinase）。至於HK2則表現於胚胎組織與惡性腫瘤中。過去的研究發現，HK2會跟粒線體（mitochondria）外膜結合，而這個結合與HK2的致癌性有關。

最近的研究發現，HK2會被一種稱為「小分子類泛素修飾蛋白（SUMO，Small Ubiquitin-like Modifier）」在第315與第492個胺基酸（都是離胺酸）給修飾，而無法被SUMO化的HK2則會與粒線體結合，並使得細胞消耗更多的葡萄糖、產生更多乳酸（發酵作用的產物）、進行更少的電子傳遞鏈。在實驗中，當HK2無法被SUMO化時，攝護腺癌細胞的增生增加，且對化療藥劑所導致的細胞凋亡有保護作用（也就是說，它們可以抵抗這些化療藥劑）。

過去已經發現，將HK2給剔除可以降低癌變發生，對細胞本身也沒有什麼害處。這次的發現，開啟了一個新的途徑。研究團隊也發現在細胞中負責替HK1去SUMO化的酵素為SENP1，如果能在癌細胞中抑制這個酵素，或許可以降低癌細胞的惡性程度，或者也可以讓化療藥物更加有效，達成治療癌症的目的。

參考文獻：

Shangguan, X., He, J., Ma, Z. et al. SUMOylation controls the binding of hexokinase 2 to mitochondria and protects against prostate cancer tumorigenesis. Nat Commun 12, 1812 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22163-7