果糖（fructose）使小腸絨毛變長、吸收變好

 

果糖。圖片來源：維基百科

果糖（fructose）是一種六碳糖，也是酮糖（ketose）的一種。與葡萄糖（glucose）一起，可以形成全世界最普遍的蔗糖（sucrose）。這幾年，果糖因為高果糖糖漿（HFCS，high fructose corn syrup，俗稱豐年果糖）的關係引起大家的注意。高果糖糖漿被大量使用在含糖飲料與烘焙食品中，由於它一開始就是單糖（葡萄糖＋果糖），食用含有高果糖糖漿的食品會造成血糖快速上升。而果糖因為它的代謝與一般單糖不同（果糖只能在肝臟代謝），因此果糖被認為會加重肝臟的負擔。過去也有研究發現，攝食果糖與心臟衰竭有關。

最近發表在《自然》（Nature）雜誌上的研究發現，攝食果糖後會造成小鼠的小腸絨毛長長了25-40%，而且這個現象與養分吸收提高以及肥胖有關。

研究團隊本來並沒有要看小腸絨毛的。去年他們發現，攝食果糖會造成小鼠大腸直腸癌的腫瘤變大，所以決定要仔細看看腸子，於是有了這樣的發現。

為了要更仔細地檢驗他們的發現，研究團隊接著把小鼠分成三組。第一組餵食低脂肪飲食，第二組餵食高脂肪飲食，第三組則餵食高脂肪飲食加上果糖。結果發現，第三組的小鼠不但小腸絨毛最長，也長得最胖。

進一步的觀察發現，第三組的小鼠體內有「果糖-1-磷酸」（fructose-1-phosphate，F1P）堆積的現象。果糖-1-磷酸接著會跟「丙酮酸激酶」（pyruvate kinase）進行互動，使得小腸絨毛變長。當研究團隊把丙酮酸激酶或是負責產生果糖-1-磷酸的酵素（果糖激酶，KHK，ketohexokinase，也就是fructokinase）給移除後，果糖對於小腸絨毛就沒有影響了，顯示果糖-1-磷酸的重要。過去的研究也曾發現果糖-1-磷酸可以刺激腫瘤生長。

研究團隊認為，果糖對小腸絨毛的影響是合理的，因為夏秋時大量食物產生，接著就是漫長的、缺乏食物的冬天。而夏秋時的大量食物，很多都是富含果糖的水果，因此動物演化出把果糖做為提升消化吸收的信號，是很合理的。

對人類來說，我們過去千百萬年來攝取的醣類都是以多醣與雙糖為主，是高果糖糖漿的發明，讓我們開始攝取大量的單糖，這樣的生活形態並不是我們所熟悉的，所以攝取單糖當然會有些意想不到的事情發生。

當然，小鼠的醣類代謝與人的還是有些不同，所以能否直接把實驗結果從小鼠轉譯到人，也需要進一步的實驗證實。

參考文獻：

Samuel R. Taylor, Shakti Ramsamooj, Roger J. Liang, Alyna Katti, Rita Pozovskiy, Neil Vasan, Seo-Kyoung Hwang, Navid Nahiyaan, Nancy J. Francoeur, Emma M. Schatoff, Jared L. Johnson, Manish A. Shah, Andrew J. Dannenberg, Robert P. Sebra, Lukas E. Dow, Lewis C. Cantley, Kyu Y. Rhee, Marcus D. Goncalves. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03827-2

果糖（fructose）

果糖（β-D-fructose）。圖片來源：Wiki

果糖（fructose）是在1847年由Augustin-Pierre Dubrunfaut（1797-1881）發現的。而它的名稱是威廉·米勒（William Miller）在1857年將拉丁文的「水果」 fructus 與代表糖的化學字尾 -ose合在一起，意思就是「水果裡的糖」（fruit sugar）。

如果您聽過「果糖的甜度是蔗糖的1.73倍」或是「果糖比較甜」這些說法，事實上這裡指得是六角環的果糖（fructopyranose）。

五角環（右上）與六角環（右下）的果糖。圖片來源：Wikipedia

五角環的果糖（fructofuranose）在室溫下較為穩定，而它的甜度大約與蔗糖（sucrose）相當。筆者在國外看過販售用於冷飲的果糖，上面就標示是六角環果糖；如果把這種果糖加到熱飲中，六角環就會很快轉為五角環了。

提到果糖，大家最容易想到的就是「高果糖糖漿」（HFCS，high-fructose corn syrup）了。高果糖糖漿在台灣商品名為豐年果糖，另外在飲料上看到的「果糖液糖」等也都是它。

高果糖糖漿的原料是玉米澱粉（corn starch），但是玉米澱粉其實是不含果糖的，究竟它是怎麼變成有果糖的呢？在1965年左右，由日本的産業技術総合研究所（ Japanese National Institute of Advanced Industrial Science and Technology，AIST）的高崎美幸（Yoshiyuki Takasaki）在鏈黴菌（Streptomyces）中找到一個熱穩定的木糖異構酶（Xylose isomerase），可以將葡萄糖轉為果糖，而美國愛荷華州的克林頓玉米加工公司（Clinton Corn Processing Company）在1967年取得這個酵素的專賣權並開始販售。玉米澱粉經過酸水解與酵素處理後，可以將葡萄糖（glucose）幾乎轉為果糖，就成為我們熟悉的高果糖糖漿。由於美國生產非常多的玉米，這個酵素的發明，提供了除了當飼料以外的其他用途。而高果糖糖漿因為是液體，在食品加工上比添加蔗糖的成本要低（蔗糖是固體需要加熱），所以很快的就成為受歡迎的原料。

目前市面上可以看到的高果糖糖漿有幾種。HFCS 42（42%是果糖）主要用於飲料、食品加工、玉米脆片及烘焙業。因為果糖在高溫烘焙時也會產生梅勒反應（Maillard reaction，發生於還原糖與胺基酸之間），梅勒反應會讓烘烤的食品變得可口，而果糖的梅勒反應效果比葡萄糖好，所以烘焙業也很愛用果糖。HFCS 55與HFCS 65則主要用於汽水等軟性飲料。

近年有許多研究都指向果糖，認為果糖是造成痛風、腎結石和高血壓等代謝性疾病的主因，但後續的研究發現，主要的問題在於攝取過量的糖而非過量的果糖。有鑑於此，世界衛生組織（WHO，World Health Organization）建議大家將糖的攝取量限制在每日攝取熱量的一成以下。國內的新陳代謝科醫師們，也都建議大家含糖飲料（包括汽水、果汁、手搖杯）以一週一杯（250毫升）為限。

由於蔗糖的一半是果糖，而蔗糖是植物運輸糖類的主要形式，所以所有的植物都會合成果糖。蔗糖在小腸被蔗糖酶分解為果糖與葡萄糖，由於肝臟之外的其他器官無法利用果糖，果糖在小腸吸收後便被運到肝臟進行代謝。有些水果（如蘋果和梨）果糖的含量是葡萄糖的三倍，而果糖的甜度較葡萄糖要高，所以我們會覺得蘋果吃起來很爽口。

參考資料：

Wikipedia. Fructose, High Fructose Corn Syrup.

Online Etymology Dictionary. Fructose.

Miscellaneous 999.果糖可能不是洪水猛獸，但是要健康就不要吃太多糖。

果糖加速你的心臟衰竭

人類從吃樹葉、吃果實，到現在吃加工食品，對於糖的喜愛始終有增無減。完全不愛甜食的人並不是沒有，但畢竟是極少數。

只是，隨著時間過去，我們吃的糖有了變化。吃樹葉、吃果實的時代，我們主要攝取的碳水化合物是蔗糖、澱粉與果糖；而以蔗糖與澱粉為大宗。少數的水果（如荔枝）含有較高量的果糖，由於果糖的甜度為蔗糖的1.73倍，所以我們會覺得荔枝特別甜。

但是，水果畢竟不是我們的正餐。不過，從1960年代開始，由於食品加工技術的進步，我們得以把玉米的澱粉轉化成為高果糖糖漿（HFCS，high-fructose corn syrup，俗稱豐年果糖）。高果糖糖漿其中大約55%是果糖、42%是葡萄糖。由於價錢便宜、使用方便，高果糖糖漿開始大量出現在我們的飲食中，使我們的飲食由攝取雙糖與多醣為主的型態改為攝取單糖為主。在美國，1970年時平均每人每年食用230公克的高果糖糖漿；到了1997年是28公斤（1）。而2013年更增為53.6公斤（2）。

果糖（fructose）。圖片來源：wiki

攝取單糖有什麼問題呢？主要是因為它不需消化分解就可直接吸收利用，造成我們在食用含有高果糖糖漿的食品之後，血糖會上升得很快。最近這幾年的許多研究都發現，攝取大量的單糖，尤其是果糖，對我們有害無益。而最新發表在「自然」期刊上的論文，進一步地告訴我們果糖跟心臟衰竭有關（3）。

果糖怎麼會跟心臟衰竭扯上關係呢？這就要從心臟說起了。

當我們有高血壓時，心臟要把血液打出去就會越來越困難，於是心肌就會開始生長，長多點肌肉好多點力氣把血液打出去；這就造成了心臟肥大。

但是，長大的心臟需要更多氧氣；當肌肉長了，血管卻沒有跟著長，於是長大了的心臟氧氣更不夠。這時，心臟就會開始進行厭氧醣解作用（anaerobic glycolysis，醣解作用與乳酸發酵的合併稱呼），最後導致心衰竭。

我們的心臟在氧氣不夠的狀況下，會產生一個稱為HIF1α的蛋白質。在這篇論文中，研究團隊發現，HIF1α會造成另一個蛋白質SF3B1產生。果糖就是在這裡跟心臟衰竭扯上關係的。

怎麼說呢？原來SF3B1這個蛋白質是一個切割因子（splice factor），它會把Khk基因所轉錄出來的RNA切成Khk-C mRNA，產生KHK-C蛋白。

過去的研究已經知道，代謝果糖的酵素有只出現在肝臟的fructokinase（KHK-C蛋白），以及出現在其他組織的KHK-A。這兩個酵素雖然特性相差很大，卻是由同一個基因經過不同方式切割所產生，KHK-C對果糖的專一性高、反應速率高，KHK-A對果糖的專一性低，反應速率差。

在這篇論文裡發現，在心肌缺氧時所產生的HIF1α，竟然可以透過SF3B1讓心肌也可以產生KHK-C，這下子心臟就獲得了利用果糖的能力。

KHK-C的產生不光是讓心肌對果糖代謝的能力上昇，也會使得醣解作用（glycolysis）的活性上昇，造成心臟肥大得更快，走向心臟衰竭的速度就更快。 怎麼會這樣呢？

我們先來看KHK催化的反應：

ATP + D-fructose → ADP + D-fructose-1-phosphate

這反應會消耗能量（ATP），而產生的F-1-P還要經過進一步的切割，才能被完整的代謝。但是，由於KHK反應會消耗ATP，而負責醣解作用的關鍵反應的酵素phosphofructokinase-1（PFK-1）會受到ATP的抑制。

當ATP被KHK反應消耗掉以後，對PFK-1的抑制就減輕了。於是醣解作用加快，但供應給心肌的氧氣還是不夠，於是心肌繼續無氧醣解作用，等到產生的代謝物（乳酸，lactic acid）超過細胞本身所能負荷時，心肌細胞便開始死亡...心臟衰竭。

另一方面，研究團隊也發現KHK-C的反應，可能也提供了心肌細胞合成脂肪所需要的碳骨架。由於過去便已經觀察到當心肌發生缺氧時，肥大的心肌細胞內會出現脂肪累積的現象；於是在這篇研究裡，研究團隊便把KHK-C或是SF3B1關掉，結果脂肪累積的現象就不會出現了；但是，如果關掉的是KHK-A的話，對脂肪累積與否卻毫無影響。由於脂肪的合成對於粒線體的細胞呼吸作用有抑制的效果，因此KHK-C反應也會使得心肌細胞更加依賴無氧醣解作用，加速心臟衰竭的發生。

有意思的是，當研究團隊把KHK-C的基因關掉以後，除了果糖代謝速率不會上昇之外，心臟肥大的現象也觀察不到了。雖然整個研究所有的實驗都是使用小鼠做為實驗模型，但研究團隊在人的心臟病患者的心肌切片中，也發現有HIF1α、SF3B1以及KHK-C上昇的情形，顯示在人裡面可能也有類似的狀況發生。

由於果糖主要來自飲料，研究團隊也提醒大家，吃水果OK（筆者認為特別甜的水果還是要淺嚐即止就好），但是飲料能不喝就不喝。即使現在您的血壓很正常、心臟好得很，吃下去的果糖到肝臟還是會轉成脂肪，讓我們的肝臟有鵝肝醬的感覺。（對，鵝肝醬就是鵝的脂肪肝喔。）

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參考文獻：

1. 2015/6/17. Fructose powers a vicious circle. Science Daily.

2. 林杰樑。少吃玉米果糖。

3. Peter Mirtschink et. al. 2015. HIF-driven SF3B1 induces KHK-C to enforce fructolysis and heart disease. Nature.