被綁架的粒線體

我們總是把細胞中的粒線體想像成一顆顆獨立的胞器，但是科學家們在多年前便已知道，同一細胞中的粒線體們，彼此之間是有聯繫的。在細胞中，粒線體經由膜的連結，構成一個網狀的構造；這樣的構造被稱為「粒線體網絡」（mitochondrial network）。 有意思的是，科學家們發現，在許多種類的癌症細胞中，粒線體網絡不見了。取而代之的是個別的粒線體；這樣的現象稱為「粒線體破碎化」（mitochondrial fragmentation ）。粒線體破碎化影響到它本身的功能，造成癌細胞更加依賴醣解作用（glycolysis ），而這樣的癌細胞也被發現是更加惡性的。

粒線體破碎化是怎麼發生的呢？過去的研究發現，在某些癌細胞中的粒線體會加速分裂，導致粒線體破碎化。當癌細胞的粒線體分裂被抑制以後，癌細胞分裂的速度也隨之降低，同時細胞凋亡的速度也上升了。

可是，究竟是什麼導致粒線體加速分裂？讓我們先來看一下下面這個圖：原來粒線體分裂需要Drp1蛋白先被召喚到粒線體膜上，接下來的磷酸化使Drp1組成一個環狀構造，然後環狀構造收縮...粒線體便一分為二了！過去的研究發現，RalGEF-Ral途徑可以經由召喚以及磷酸化（phosphorylation）Drp1蛋白，使粒線體加速分裂。

粒線體分裂的模型。圖片來源：Nature

由於RalGEF-Ral途徑位於Ras蛋白下游，這個發現使得科學家們懷疑，是否這就是癌化的Ras蛋白（oncogenic Ras）之所以以能夠讓癌細胞惡性化的手段之一呢？ 

最近，維吉尼亞大學（University of Virginia）的研究團隊發現，原來癌化Ras蛋白真的可以影響粒線體分裂，使得粒線體破碎化；而癌化Ras蛋白就是透過RalGEF-Ral途徑來指揮Drp1的磷酸化。也就是說，當Ras蛋白癌化後，它經由指揮一系列的蛋白質，最後讓Drp1活性上昇（磷酸化）；接著粒線體因為加速分裂而失去耗氧代謝方面的功能，產生癌細胞喜愛的環境...於是，癌細胞開始恣意生長，而不幸的病人就糟糕極了！

不過，在所有的癌症裡，Ras蛋白癌化的發生是否是一種非常普遍的現象呢？雖然Ras蛋白癌化在所有的癌症中發生率只有30%；但是在胰臟癌（pancreatic ductal adenocarcinoma）中，Ras蛋白癌化的發生率卻有90%！研究團隊發現，雖然要經由處理癌化的Ras蛋白來治療癌症很困難，但卻可以從Drp1蛋白下手。在大鼠實驗中，研究團隊若將Drp1的表現量降低，便可以使腫瘤的體積與重量都減少；因此，這個發現或許為胰臟癌的治療提供了一線生機，畢竟胰臟癌到目前為止，仍然是五年存活率相對極低的癌症呢！

（本文版權為台大科教中心所有，其他單位需經同意始可轉載）

參考文獻：

2015/4/6. Common cancers highjack powerhouses of cells. Science Daily.

Jennifer A. Kashatus et al. 2015. Erk2 Phosphorylation of Drp1 Promotes Mitochondrial Fission and MAPK-Driven Tumor Growth. Molecular Cell,57:537-551.