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| 圖片來源：維基百科 |
之前的研究發現，如果兄弟姐妹中有人確診自閉症類群障礙（ASD），另一個孩子確診的機率會上升十倍。但是，最近的研究發現不止喔！
2024年7月17日 星期三
2024年7月13日 星期六
2024年1月20日 星期六
自閉症（ASD）與腸道菌：雞生蛋還是蛋生雞？
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| 圖片作者：ChatGPT |
自閉症譜系障礙（ASD）是一種影響大腦發育的情況，讓患者在社交、溝通方面遇到困難，還可能表現出重複的行為，或對周圍的感覺特別敏感。
你可能不知道，很多自閉症的朋友們還有另一個常見的問題——腸胃問題，比如肚子痛、拉肚子或便秘。這個現象引起了科學家們的注意。他們發現，我們的腸道裡有很多微生物，這些微生物和我們的大腦其實是有聯繫的，科學家稱這種聯繫為「腸-腦軸」。當這條軸線出了問題，可能就會影響到我們的情緒和行為。對於像自閉症這樣的神經發育狀況來說，腸-腦軸的功能異常可能特別重要。
腸道裡的微生物對我們的免疫系統、代謝和神經系統都有很大的影響。有些科學家猜測，如果腸道微生物的組成不平衡或者有特定的組合，可能跟自閉症的一些特徵有關。他們甚至想知道，如果能把腸道菌調整好，是不是自閉症的症狀也能得到改善？
但以往的研究結果並不一致，可能是因為研究方法上的一些限制，比如參與者太少，或者沒有考慮到所有可能影響結果的因素。因此，澳洲的研究團隊決定進行一個更全面的研究，希望能更清楚地理解腸道微生物和自閉症之間的關係。
這個研究團隊做了一個很大規模的研究，收集了247名兒童的大便樣本，其中99名被診斷為自閉症。他們收集了很多信息，包括人口學數據、飲食數據、大便的狀況、心理測試結果，甚至是每個人基因的細節。
為了了解這些孩子的飲食習慣，研究團隊用了一個叫做澳大利亞飲食調查（Australian Eating Survey, AES）的問卷。這個問卷主要由孩子的父母填寫，涵蓋了123種不同的食物，包括主食、水果、肉類、奶製品等等，還記錄了這些食物的攝入頻率。
研究發現，與兄弟姐妹和其他未被註冊的對照組相比，自閉症兒童的飲食多樣性明顯較低。換句話說，自閉症的孩子們通常對食物的選擇比較挑剔，這可能跟他們對新食物接受度低、對食物質感和味道比較敏感有關。飲食多樣性的降低不僅可能影響腸道微生物的結構和功能，還可能影響孩子的營養狀態和整體健康。因此，這一發現強調了在管理自閉症時考慮飲食干預和營養支持的重要性。
過去有研究認為，腸道微生物可能在自閉症的發展中扮演一個重要的角色，但這次研究發現，腸道微生物與自閉症診斷之間的直接關聯其實很有限。相反，這次研究支持了一個新的想法：與自閉症相關的限制性興趣，如飲食上的挑食，可能是導致腸道微生物與眾不同的一個重要因素。換句話說，自閉症中的行為特徵，特別是在飲食方面的挑剔，可能是造成腸道微生物特殊組合的原因之一，而不是微生物群直接導致自閉症。
參考文獻：
Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW, Restuadi R, Wallace L, McLaren T, Hansell NK, Cleary D, Grove R, Hafekost C, Harun A, Holdsworth H, Jellett R, Khan F, Lawson LP, Leslie J, Frenk ML, Masi A, Mathew NE, Muniandy M, Nothard M, Miller JL, Nunn L, Holtmann G, Strike LT, de Zubicaray GI, Thompson PM, McMahon KL, Wright MJ, Visscher PM, Dawson PA, Dissanayake C, Eapen V, Heussler HS, McRae AF, Whitehouse AJO, Wray NR, Gratten J. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell. 2021 Nov 24;184(24):5916-5931.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34767757.
破解自閉症（ASD）背後的腸道秘密：飲食的角色與影響
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| 圖片作者：ChatGPT |
自閉症譜系障礙（ASD）是一種神經發育狀況，其特點是社交和溝通困難，以及限制性和重複性行為，並且伴隨不尋常的感官反應能力。
許多ASD患者常有腸胃症狀（如腹痛、腹瀉或便秘等），這引起了許多科學家的興趣。越來越多的研究顯示，腸道微生物群與大腦功能之間存在相互作用，這被稱為「腸-腦軸」。這條軸線的功能障礙被認為可能影響情緒和行為，這對於ASD這樣的神經發育條件尤其有意義。腸道微生物群對宿主的免疫系統、代謝以及神經系統等多方面有著深遠的影響，因此有些研究人員猜測微生物群的不平衡或特定組成可能與ASD的特徵有關。有些科學家認為腸道健康與ASD之間可能存在某種關聯，甚至大膽假設：如果把腸道菌調整好，會不會ASD症狀也跟著變好？
然而，以往的研究結果不一致，可能是由於研究設計上的局限性，如樣本量不足、未能全面考慮潛在的混淆因素等。因此，澳洲的研究團隊企圖進行更全面的研究，以便更清晰地理解腸道微生物群與ASD之間的關聯。
研究團隊進行了大規模的自閉症糞便基因組學研究，包括了247名兒童的樣本，其中99名被診斷為ASD。他們詳細收集了人口統計數據、飲食數據、糞便一致性、心理測試，以及全基因組單核苷酸多態性（SNP）基因型。
研究中關於飲食多樣性的測量是使用澳大利亞飲食調查（Australian Eating Survey, AES）來收集的，這個調查主要是由父母報告的，包括兒童和幼兒版本。AES 調查紀錄了123種不同食物的攝入頻率，並從中生成了包括13個核心（如蔬菜、水果、肉類、替代蛋白、穀物、乳製品）和非核心（如甜飲料、包裝零食、糖果、烘焙食品、外賣、調味料、脂肪肉類）食品群的百分比能量（percent energy, pe）數據、主要營養素（各種碳水化合物、脂肪和蛋白質）以及微量營養素（各種維生素和礦物質）等衍生變量。
AES紀錄每種食品的攝入頻率如，對於水果攝入：「從不」、「每周一次」、「每周2-4次」、「每周5-6次」、「每天一次」、「每天兩次或更多」；而對於漢堡：「從不」、「每月少於1次」、「每月1-3次」、「每周一次」、「每周2-4次」。這些N個類別被編碼成一個整數序數尺度，最少攝入類別被編碼為1，最多攝入類別被編碼為N。
在調整了年齡和性別後，自閉症譜系障礙（ASD）組的飲食多樣性顯著低於兄弟姐妹（SIB）組和未經註冊（UNR）組。研究使用Shannon指數來衡量來自123個食物層次變量的飲食α多樣性，發現ASD組的飲食多樣性顯著低於其他兩組。在調整年齡和性別後的單因素方差分析（one-way ANOVA）結果顯示，這一結果具有統計學意義，即使在調整能量攝入後，這一結果依然顯著。
這一結果意味著，與兄弟姐妹和未經註冊的對照組相比，自閉症兒童更傾向於飲食選擇性（挑食），這可能與ASD相關的行為特徵有關，如對新食物的接受度低、食物的質感和味道的敏感性等。飲食多樣性的降低不僅可能影響腸道微生物群的結構和功能，還可能影響兒童的營養狀態和整體健康。因此，這一發現強調了在ASD管理中考慮飲食干預和營養支持的重要性。
之前有研究認為，腸道微生物群可能在自閉症的發展中扮演一個重要的角色，即可能是微生物群的某些特定組成或變化導致了ASD的一些特徵。這個研究發現，與ASD診斷相比，腸道微生物群的直接關聯非常有限。相反，研究支持這樣一個模型：與ASD相關的限制性興趣與較少的飲食多樣性有關，這反過來導致了微生物種類多樣性的降低和糞便一致性的降低。換句話說，ASD中的行為特徵，特別是飲食上的限制性選擇，可能是導致腸道微生物群與眾不同的一個重要因素，而不是微生物群直接導致ASD。
參考文獻：
Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW, Restuadi R, Wallace L, McLaren T, Hansell NK, Cleary D, Grove R, Hafekost C, Harun A, Holdsworth H, Jellett R, Khan F, Lawson LP, Leslie J, Frenk ML, Masi A, Mathew NE, Muniandy M, Nothard M, Miller JL, Nunn L, Holtmann G, Strike LT, de Zubicaray GI, Thompson PM, McMahon KL, Wright MJ, Visscher PM, Dawson PA, Dissanayake C, Eapen V, Heussler HS, McRae AF, Whitehouse AJO, Wray NR, Gratten J. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell. 2021 Nov 24;184(24):5916-5931.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34767757.
自閉症患者（ASD）的觸覺敏感
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| 圖片來源：維基百科 |
提起自閉症，很多人可能會想到「自閉症患者都有特別的才能吧？」但其實，大多數自閉症患者並沒有特殊才能。他們更常見的是在社交方面有一些困難，而這些問題通常在他們很小的時候就開始顯現了。
除此之外，自閉症患者還有一個常被忽略的問題——感官的敏感。比如對光、聲音或觸摸特別敏感。其實，超過94%的自閉症患者都會有這樣的感覺處理困難。尤其是觸覺的敏感，在自閉症患者中非常普遍，而且通常在被診斷出自閉症之前就已經有明顯的表現。比如，他們可能非常在意衣服的標籤，不喜歡某些材質的衣服，或者堅持穿舊衣服直到破了也不肯換。
最近，美國的研究人員發現，當某些與自閉症有關的基因在小鼠身上發生變異時，這些小鼠對觸覺的刺激反應過度。而且，他們發現小鼠如果在新生期就對觸覺過度反應，長大後就可能表現出焦慮和社交行為方面的問題。但如果這種觸覺過度反應是在生命的後期才出現，則不會。
研究團隊針對多種基因突變的小鼠進行了研究，包括Gabrb3、Mecp2、Nlgn2和Rorb等。他們進行了一系列行為測試，發現那些帶有特定基因突變的小鼠，在成年期對觸覺刺激的反應特別強烈。這意味著，這些基因突變的小鼠對一些輕微的觸覺刺激就會有過度的反應，顯示自閉症相關基因突變和觸覺過敏之間存在關聯。
在開放場測試中，帶有某些基因突變的小鼠比正常的小鼠在場地中心的停留時間短，這意味著牠們可能更焦慮。在新生期的觸覺反應性測試中，這些小鼠對氣流刺激的反應也特別強烈，而且對重複刺激的適應能力下降，這表明他們對持續的刺激的感覺適應能力受到了影響。
但有趣的是，另一些基因突變的小鼠在新生期的觸覺反應性和正常小鼠差不多，也能很好地適應重複的刺激。這顯示，雖然一些基因突變的小鼠在成年期可能會出現觸覺行為異常，但他們在新生期的觸覺反應性是正常的。
這些發現支持了這樣的假設：不同的自閉症相關基因突變影響觸覺反應性的發展時序不同，而這可能會預示成年期的焦慮樣行為和社交行為異常。
此外，研究團隊還進行了光學反應性測試，他們想知道是否只要單獨活化那些負責輕觸感覺的神經元就足以在突變的動物中引起異常的行為反應。他們利用光遺傳學活化皮膚中的低閾值機械感受器，並觀察小鼠對這些特定刺激的行為反應。他們發現，對爪子的刺激引起了最強烈的反應，而對背部毛皮的反應相對較弱。特別是在對帶有Gabrb3突變的小鼠前爪進行測試時，這些小鼠對刺激的反應特別強烈。他們甚至在這些小鼠出生前一天就進行了測試，發現帶有Gabrb3突變的小鼠對前爪光學刺激的反應明顯增強，這顯示著這個與自閉症相關的基因在控制晚期胚胎階段的觸覺反應性方面發揮著重要作用。
研究團隊的發現也支持了異常的觸覺反應與社交行為缺陷之間的聯繫。他們發現，在自閉症譜系障礙的小鼠模型中，新生期早期的觸覺過度反應與成年期的焦慮樣行為和社交行為缺陷相關。這些發現意味著，觸覺處理的異常可能是自閉症相關行為特徵的早期標誌，而且不同的感覺處理路徑可能在自閉症的不同發育階段有不同的影響。
參考文獻：
Tasnim, A., Alkislar, I., Hakim, R. et al. The developmental timing of spinal touch processing alterations predicts behavioral changes in genetic mouse models of autism spectrum disorders. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01552-9
2023年11月25日 星期六
SYNGAP1以及它在大腦發育中的非突觸作用
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| 自閉症患者的重複行為。 圖片來源：維基百科 |
自閉症類群障礙（ASD）是一個複雜的疾病，患者可以從只有社交障礙到生活無法自理。它牽涉到的基因也非常複雜。
最近的研究，研究了一個與自閉症類群障礙相關的基因——SYNGAP1，以及它在大腦發育中的非突觸作用。過去的研究發現，SYNGAP1是ASD中一個重要的遺傳風險因素，它通常與突觸功能有關。SYNGAP1在人類基底膠質細胞（hRGCs）的頂端區域表達，這是一種在大腦皮質神經發生中起重要作用的細胞類型。
人類基底膠質細胞（hRGCs），也稱為人類徑向膠質細胞，是大腦發育中極其重要的一種細胞。hRGCs在大腦皮層的發育過程中發揮多種關鍵功能：
1. 神經元產生：hRGCs是神經前體細胞，負責產生新的神經元。在大腦發育的早期階段，它們通過細胞分裂產生新的神經細胞，這些神經細胞隨後成熟並形成大腦的不同部分。
2. 引導神經元遷移：hRGCs擁有很長的細胞突起，這些突起從大腦的內部區域（如腦室壁）延伸到外部區域。新生的神經元沿著這些徑向纖維遷移，到達它們在大腦皮層中的最終位置。
3. 皮層層次結構的形成：通過控制神經元的產生和遷移，hRGCs對於大腦皮層的層次結構形成非常重要。不同類型的神經元在不同的時間被產生，並遷移到皮層的不同層次，形成了大腦的複雜結構。
4. 大腦大小和複雜性：人類基底膠質細胞與其他哺乳動物相比有一些獨特的特徵，這被認為是人類大腦特別大和複雜的原因之一。例如，hRGCs在人類中比在小鼠等其他哺乳動物中更多、更活躍，這有助於形成更多的神經元和更複雜的大腦結構。
5. 大腦發育的調控：hRGCs在大腦發育過程中不僅僅是「生產工廠」，它們還通過各種信號途徑調控神經元的產生和分化，影響大腦的整體發育。
總之，hRGCs在人類大腦發育中扮演著極為重要的角色，從神經元的產生和遷移到大腦結構的形成，它們的功能對大腦的健康和疾病狀態有深遠的影響。
研究團隊使用了來自帶有SYNGAP1突變的一位患者的細胞，將其誘導產生了多能幹細胞（iPSC）系，建立了一種早期皮質類器官模型。這位患者有智力障礙、發育遲緩、自閉症特徵和癲癇。控制組是該患者對應的基因編輯修正的對照細胞。
研究團隊發現SYNGAP1功能不全時，人類基底膠質細胞的分裂方式會受到影響。
在正常情況下，人類基底膠質細胞（hRGCs）的細胞分裂過程是精確調控的，以確保大腦皮層的正確發育和組織結構。這包括對分裂平面——即細胞在分裂時切割自身的方向——的控制。
正常情況下，在大腦發育的早期階段，hRGCs通過稱為「對稱分裂」的方式分裂，以擴增自身數量。這時候的分裂平面通常是垂直於腦室壁的。這樣的分裂產生兩個相同的祖細胞，有助於維持神經幹細胞的總數。隨著發育的進展，hRGCs開始進行「不對稱分裂」，產生一個保持祖細胞特性的細胞和一個分化的神經元或中間前體細胞。在非對稱分裂中，分裂平面的方向通常是傾斜或水準的，這有助於神經元的分化和大腦皮層層次的形成。
缺少SYNGAP1會干擾這種精確的分裂過程。SYNGAP1的缺失導致了細胞骨架動力學的失調，這會影響hRGCs的分裂平面和方向。這種影響導致分裂平面的不規則，使得細胞分裂不再遵循正常的對稱或非對稱模式。這樣的變化導致神經元生成的不均勻性，以及大腦皮層結構和功能的異常。例如，不正常的細胞分裂可能導致新生成神經元的錯誤定位或數量異常，從而影響大腦皮層的正常發育和分層。
在正常情況下，分裂完後的新生神經元其定位和遷移是大腦發育中的一個精確且複雜的過程。人類基底膠質細胞（hRGCs）在這一過程中有著關鍵作用。
正常情況下的新生神經元會沿著hRGCs的徑向纖維向大腦皮層的外側遷移。隨著大腦發育，新生神經元在大腦皮層中找到適當的位置並形成特定的層次結構。
但是當缺少SYNGAP1時，新生神經元的正常遷移路徑會受到干擾。神經元可能無法沿著正確的徑向纖維遷移，或遷移速度和方向發生改變。這種遷移的干擾最終可能導致新生神經元在大腦皮層中的錯誤定位，影響皮層的結構和功能發育。
總的來說，這項研究表明，SYNGAP1基因不僅在突觸功能中發揮作用，還在大腦發育的早期階段中，通過影響基底膠質細胞的細胞骨架和分裂方式來發揮作用。這些發現強調了研究與神經發育障礙相關的基因在不同的人類細胞類型和發育階段中的重要性。
參考文獻：
Birtele, M., Del Dosso, A., Xu, T. et al. Non-synaptic function of the autism spectrum disorder-associated gene SYNGAP1 in cortical neurogenesis. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01477-3
人類基底膠質細胞（hRGCs），也稱為人類徑向膠質細胞，是大腦發育中極其重要的一種細胞。hRGCs在大腦皮層的發育過程中發揮多種關鍵功能：
1. 神經元產生：hRGCs是神經前體細胞，負責產生新的神經元。在大腦發育的早期階段，它們通過細胞分裂產生新的神經細胞，這些神經細胞隨後成熟並形成大腦的不同部分。
2. 引導神經元遷移：hRGCs擁有很長的細胞突起，這些突起從大腦的內部區域（如腦室壁）延伸到外部區域。新生的神經元沿著這些徑向纖維遷移，到達它們在大腦皮層中的最終位置。
3. 皮層層次結構的形成：通過控制神經元的產生和遷移，hRGCs對於大腦皮層的層次結構形成非常重要。不同類型的神經元在不同的時間被產生，並遷移到皮層的不同層次，形成了大腦的複雜結構。
4. 大腦大小和複雜性：人類基底膠質細胞與其他哺乳動物相比有一些獨特的特徵，這被認為是人類大腦特別大和複雜的原因之一。例如，hRGCs在人類中比在小鼠等其他哺乳動物中更多、更活躍，這有助於形成更多的神經元和更複雜的大腦結構。
5. 大腦發育的調控：hRGCs在大腦發育過程中不僅僅是「生產工廠」，它們還通過各種信號途徑調控神經元的產生和分化，影響大腦的整體發育。
總之，hRGCs在人類大腦發育中扮演著極為重要的角色，從神經元的產生和遷移到大腦結構的形成，它們的功能對大腦的健康和疾病狀態有深遠的影響。
研究團隊使用了來自帶有SYNGAP1突變的一位患者的細胞，將其誘導產生了多能幹細胞（iPSC）系，建立了一種早期皮質類器官模型。這位患者有智力障礙、發育遲緩、自閉症特徵和癲癇。控制組是該患者對應的基因編輯修正的對照細胞。
研究團隊發現SYNGAP1功能不全時，人類基底膠質細胞的分裂方式會受到影響。
在正常情況下，人類基底膠質細胞（hRGCs）的細胞分裂過程是精確調控的，以確保大腦皮層的正確發育和組織結構。這包括對分裂平面——即細胞在分裂時切割自身的方向——的控制。
正常情況下，在大腦發育的早期階段，hRGCs通過稱為「對稱分裂」的方式分裂，以擴增自身數量。這時候的分裂平面通常是垂直於腦室壁的。這樣的分裂產生兩個相同的祖細胞，有助於維持神經幹細胞的總數。隨著發育的進展，hRGCs開始進行「不對稱分裂」，產生一個保持祖細胞特性的細胞和一個分化的神經元或中間前體細胞。在非對稱分裂中，分裂平面的方向通常是傾斜或水準的，這有助於神經元的分化和大腦皮層層次的形成。
缺少SYNGAP1會干擾這種精確的分裂過程。SYNGAP1的缺失導致了細胞骨架動力學的失調，這會影響hRGCs的分裂平面和方向。這種影響導致分裂平面的不規則，使得細胞分裂不再遵循正常的對稱或非對稱模式。這樣的變化導致神經元生成的不均勻性，以及大腦皮層結構和功能的異常。例如，不正常的細胞分裂可能導致新生成神經元的錯誤定位或數量異常，從而影響大腦皮層的正常發育和分層。
在正常情況下，分裂完後的新生神經元其定位和遷移是大腦發育中的一個精確且複雜的過程。人類基底膠質細胞（hRGCs）在這一過程中有著關鍵作用。
正常情況下的新生神經元會沿著hRGCs的徑向纖維向大腦皮層的外側遷移。隨著大腦發育，新生神經元在大腦皮層中找到適當的位置並形成特定的層次結構。
但是當缺少SYNGAP1時，新生神經元的正常遷移路徑會受到干擾。神經元可能無法沿著正確的徑向纖維遷移，或遷移速度和方向發生改變。這種遷移的干擾最終可能導致新生神經元在大腦皮層中的錯誤定位，影響皮層的結構和功能發育。
總的來說，這項研究表明，SYNGAP1基因不僅在突觸功能中發揮作用，還在大腦發育的早期階段中，通過影響基底膠質細胞的細胞骨架和分裂方式來發揮作用。這些發現強調了研究與神經發育障礙相關的基因在不同的人類細胞類型和發育階段中的重要性。
參考文獻：
Birtele, M., Del Dosso, A., Xu, T. et al. Non-synaptic function of the autism spectrum disorder-associated gene SYNGAP1 in cortical neurogenesis. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01477-3
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