是否能用腸道菌相來診斷自閉症（ASD）呢？

 

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自閉症患者除了溝通障礙、固著的行為與興趣、不看人，很多都還有腸胃問題。

過去的研究發現，他們的腸胃問題是因為腸道菌相與一般人不同。

最近有研究團隊，用ASD患者的腸道菌相訓練了一個診斷模型，準確度很高喔！

看文章

等一下，再生！父親腸道健康與嬰兒健康息息相關

 

圖片來源：Nature

這些年的研究已經讓我們知道，腸道微生物體（gut microbiome）與我們的健康息息相關，而我們腸道的神經叢也被認為是「第二大腦」。但是，最近的研究卻發現，我們腸道的微生物體，還會影響我們後代的健康喔！而且是「準爸爸」的腸道微生物體！

歐洲的研究團隊，利用非吸收性抗生素(nABX)處理雄性小鼠六週，然後將這些小鼠分成三組：一組完全不給恢復期，就直接去跟雌鼠交配；一組則給予四週的恢復期；另一組則給予八週的恢復期。

結果發現，大概八週，小鼠的腸道菌群就恢復得差不多了。但是出生的後代在出生三天的體重明顯低於對照組，而且這個現象一直維持到第17天大都是這樣。而且，實驗組小鼠的存活率也比對照組低了15%左右。

另外，研究團隊也進行了轉錄體分析（RNA表現與組成），結果發現，在實驗組有顯著的基因表現改變，特別是在腦和褐色脂肪組織。

進一步的研究發現，給予八週恢復期的雄性小鼠交配後所產生的後代，死亡率與控制組差不多；但是若只給予四週恢復期的雄性小鼠，則存活率比對照組低15%。而抗生素會造成雄性小鼠的睪丸重量變輕、異常的細精管變多、睪丸表皮變薄。同時，母鼠的胎盤功能也變差（胎盤功能相關的基因表現明顯降低），還出現了胎盤血管發育不全的狀況。可能是因為這樣影響了胎兒的發育，造成體重減輕以及存活率降低等現象。

所以，這個研究告訴我們，如果準備要懷孕，不只是媽媽很重要，爸爸也很重要。如果爸爸因為某些原因一定要服用抗生素，那麼最好先別「做人」，等停藥後一陣子再「增產報國」吧！

參考文獻：

Argaw-Denboba, A., Schmidt, T.S.B., Di Giacomo, M. et al. Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07336-w

從壓力到腸道：揭開心理壓力影響腸道細胞命運的秘密（簡易版）

 

圖片作者：ChatGPT

當我們感到壓力時，不僅心情會受影響，連我們的身體也會有反應！你知道嗎？科學家發現，壓力甚至能改變我們腸子裡的環境，這會影響我們的健康。今天，我們就來聊聊科學家是怎麼發現這個秘密的。

腸子裡的幹細胞
首先，我們要知道腸道裡有很多腸道幹細胞。這些幹細胞很厲害，它們可以變成腸道需要的各種細胞，比如吸收我們食物的細胞、分泌黏液保護腸道的杯狀細胞，還有其他幾種。這個過程叫做「腸道細胞系譜承諾」，就是幹細胞決定要變成哪一種細胞的過程。

壓力來襲
但是，當我們感到長期的壓力時，科學家發現一些不好的事情開始發生了。他們用實驗鼠做了實驗，讓這些鼠感受到壓力。然後，他們觀察到這些鼠的腸道幹細胞開始有了一些問題。這些幹細胞原本要變成的一些細胞，比如杯狀細胞和一些防禦細胞，數量開始減少。這意味著壓力影響了腸道幹細胞的正常工作。

壓力、乳酸桿菌和IAA
那麼，壓力是怎麼做到這一點的呢？原來，壓力會使得一種叫做乳酸桿菌的微生物在我們腸道裡增多。這些微生物會產生一種叫做吲哚-3-乙酸（IAA）的物質。IAA會影響腸道幹細胞的一個重要部分——粒線體。粒線體好比細胞的發電廠，負責提供能量。但是，IAA卻讓這個發電廠出了問題，使得腸道幹細胞不能正常工作，導致它們不能正常變成需要的細胞。

α-酮戊二酸來拯救
幸好，科學家也發現了一種方法可以幫助解決這個問題。他們發現一種叫做α-酮戊二酸的物質可以幫助改善腸道幹細胞的情況。α-酮戊二酸可以幫助粒線體恢復正常，讓腸道幹細胞能夠重新正常工作，從而保護我們的腸道健康。

總結
這篇研究告訴我們，心理壓力不僅僅影響我們的情緒，甚至還能改變我們體內微生物的狀態，影響腸道的健康。但同時，科學家也在尋找方法來對抗這些負面影響。這些發現幫助我們更好地理解壓力如何影響我們的身體，也提供了可能的方法來保護我們免受這些影響。

希望這篇文章能幫助你了解科學家是如何一步步揭開壓力、腸道健康之間複雜關係的神秘面紗，並且提醒我們保持放鬆，照顧好自己的身心健康！

想瞭解更多嗎？可以去看完整版或直接閱讀論文  

參考文獻：

Wei et al., Psychological stress-induced microbial metabolite indole-3-acetate disrupts intestinal cell lineage commitment, Cell Metabolism (2023), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.026

說真的，我看到IAA（植物的生長素）會影響動物我真的嚇到了，然後我就去多查了一點。結果查到一篇台灣的論文說IAA對做血液透析的病人的意識（cognition）有負面的關連。所以只是相關，沒有因果。

Yi-Ting, Lin., Ping-Hsun, Wu., Hei-Hwa, Lee., Mwenya, Mubanga., Cheng-Sheng, Chen., Mei-Chuan, Kuo., Yi-Wen, Chiu., Po-Lin, Kuo., Shang-Jyh, Hwang., Shang-Jyh, Hwang. (2019). Indole-3 acetic acid increased risk of impaired cognitive function in patients receiving hemodialysis.. Neurotoxicology, doi: 10.1016/J.NEURO.2019.02.019

自閉症（ASD）與腸道菌：雞生蛋還是蛋生雞？

 

圖片作者：ChatGPT

自閉症譜系障礙（ASD）是一種影響大腦發育的情況，讓患者在社交、溝通方面遇到困難，還可能表現出重複的行為，或對周圍的感覺特別敏感。

你可能不知道，很多自閉症的朋友們還有另一個常見的問題——腸胃問題，比如肚子痛、拉肚子或便秘。這個現象引起了科學家們的注意。他們發現，我們的腸道裡有很多微生物，這些微生物和我們的大腦其實是有聯繫的，科學家稱這種聯繫為「腸-腦軸」。當這條軸線出了問題，可能就會影響到我們的情緒和行為。對於像自閉症這樣的神經發育狀況來說，腸-腦軸的功能異常可能特別重要。

腸道裡的微生物對我們的免疫系統、代謝和神經系統都有很大的影響。有些科學家猜測，如果腸道微生物的組成不平衡或者有特定的組合，可能跟自閉症的一些特徵有關。他們甚至想知道，如果能把腸道菌調整好，是不是自閉症的症狀也能得到改善？

但以往的研究結果並不一致，可能是因為研究方法上的一些限制，比如參與者太少，或者沒有考慮到所有可能影響結果的因素。因此，澳洲的研究團隊決定進行一個更全面的研究，希望能更清楚地理解腸道微生物和自閉症之間的關係。

這個研究團隊做了一個很大規模的研究，收集了247名兒童的大便樣本，其中99名被診斷為自閉症。他們收集了很多信息，包括人口學數據、飲食數據、大便的狀況、心理測試結果，甚至是每個人基因的細節。

為了了解這些孩子的飲食習慣，研究團隊用了一個叫做澳大利亞飲食調查（Australian Eating Survey, AES）的問卷。這個問卷主要由孩子的父母填寫，涵蓋了123種不同的食物，包括主食、水果、肉類、奶製品等等，還記錄了這些食物的攝入頻率。

研究發現，與兄弟姐妹和其他未被註冊的對照組相比，自閉症兒童的飲食多樣性明顯較低。換句話說，自閉症的孩子們通常對食物的選擇比較挑剔，這可能跟他們對新食物接受度低、對食物質感和味道比較敏感有關。飲食多樣性的降低不僅可能影響腸道微生物的結構和功能，還可能影響孩子的營養狀態和整體健康。因此，這一發現強調了在管理自閉症時考慮飲食干預和營養支持的重要性。

過去有研究認為，腸道微生物可能在自閉症的發展中扮演一個重要的角色，但這次研究發現，腸道微生物與自閉症診斷之間的直接關聯其實很有限。相反，這次研究支持了一個新的想法：與自閉症相關的限制性興趣，如飲食上的挑食，可能是導致腸道微生物與眾不同的一個重要因素。換句話說，自閉症中的行為特徵，特別是在飲食方面的挑剔，可能是造成腸道微生物特殊組合的原因之一，而不是微生物群直接導致自閉症。

參考文獻：

Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW, Restuadi R, Wallace L, McLaren T, Hansell NK, Cleary D, Grove R, Hafekost C, Harun A, Holdsworth H, Jellett R, Khan F, Lawson LP, Leslie J, Frenk ML, Masi A, Mathew NE, Muniandy M, Nothard M, Miller JL, Nunn L, Holtmann G, Strike LT, de Zubicaray GI, Thompson PM, McMahon KL, Wright MJ, Visscher PM, Dawson PA, Dissanayake C, Eapen V, Heussler HS, McRae AF, Whitehouse AJO, Wray NR, Gratten J. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell. 2021 Nov 24;184(24):5916-5931.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34767757.

破解自閉症（ASD）背後的腸道秘密：飲食的角色與影響

 

圖片作者：ChatGPT

自閉症譜系障礙（ASD）是一種神經發育狀況，其特點是社交和溝通困難，以及限制性和重複性行為，並且伴隨不尋常的感官反應能力。

許多ASD患者常有腸胃症狀（如腹痛、腹瀉或便秘等），這引起了許多科學家的興趣。越來越多的研究顯示，腸道微生物群與大腦功能之間存在相互作用，這被稱為「腸-腦軸」。這條軸線的功能障礙被認為可能影響情緒和行為，這對於ASD這樣的神經發育條件尤其有意義。腸道微生物群對宿主的免疫系統、代謝以及神經系統等多方面有著深遠的影響，因此有些研究人員猜測微生物群的不平衡或特定組成可能與ASD的特徵有關。有些科學家認為腸道健康與ASD之間可能存在某種關聯，甚至大膽假設：如果把腸道菌調整好，會不會ASD症狀也跟著變好？

然而，以往的研究結果不一致，可能是由於研究設計上的局限性，如樣本量不足、未能全面考慮潛在的混淆因素等。因此，澳洲的研究團隊企圖進行更全面的研究，以便更清晰地理解腸道微生物群與ASD之間的關聯。

研究團隊進行了大規模的自閉症糞便基因組學研究，包括了247名兒童的樣本，其中99名被診斷為ASD。他們詳細收集了人口統計數據、飲食數據、糞便一致性、心理測試，以及全基因組單核苷酸多態性（SNP）基因型。

研究中關於飲食多樣性的測量是使用澳大利亞飲食調查（Australian Eating Survey, AES）來收集的，這個調查主要是由父母報告的，包括兒童和幼兒版本。AES 調查紀錄了123種不同食物的攝入頻率，並從中生成了包括13個核心（如蔬菜、水果、肉類、替代蛋白、穀物、乳製品）和非核心（如甜飲料、包裝零食、糖果、烘焙食品、外賣、調味料、脂肪肉類）食品群的百分比能量（percent energy, pe）數據、主要營養素（各種碳水化合物、脂肪和蛋白質）以及微量營養素（各種維生素和礦物質）等衍生變量。

AES紀錄每種食品的攝入頻率如，對於水果攝入：「從不」、「每周一次」、「每周2-4次」、「每周5-6次」、「每天一次」、「每天兩次或更多」；而對於漢堡：「從不」、「每月少於1次」、「每月1-3次」、「每周一次」、「每周2-4次」。這些N個類別被編碼成一個整數序數尺度，最少攝入類別被編碼為1，最多攝入類別被編碼為N。

在調整了年齡和性別後，自閉症譜系障礙（ASD）組的飲食多樣性顯著低於兄弟姐妹（SIB）組和未經註冊（UNR）組。研究使用Shannon指數來衡量來自123個食物層次變量的飲食α多樣性，發現ASD組的飲食多樣性顯著低於其他兩組。在調整年齡和性別後的單因素方差分析（one-way ANOVA）結果顯示，這一結果具有統計學意義，即使在調整能量攝入後，這一結果依然顯著。

這一結果意味著，與兄弟姐妹和未經註冊的對照組相比，自閉症兒童更傾向於飲食選擇性（挑食），這可能與ASD相關的行為特徵有關，如對新食物的接受度低、食物的質感和味道的敏感性等。飲食多樣性的降低不僅可能影響腸道微生物群的結構和功能，還可能影響兒童的營養狀態和整體健康。因此，這一發現強調了在ASD管理中考慮飲食干預和營養支持的重要性。

之前有研究認為，腸道微生物群可能在自閉症的發展中扮演一個重要的角色，即可能是微生物群的某些特定組成或變化導致了ASD的一些特徵。這個研究發現，與ASD診斷相比，腸道微生物群的直接關聯非常有限。相反，研究支持這樣一個模型：與ASD相關的限制性興趣與較少的飲食多樣性有關，這反過來導致了微生物種類多樣性的降低和糞便一致性的降低。換句話說，ASD中的行為特徵，特別是飲食上的限制性選擇，可能是導致腸道微生物群與眾不同的一個重要因素，而不是微生物群直接導致ASD。

參考文獻：

Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW, Restuadi R, Wallace L, McLaren T, Hansell NK, Cleary D, Grove R, Hafekost C, Harun A, Holdsworth H, Jellett R, Khan F, Lawson LP, Leslie J, Frenk ML, Masi A, Mathew NE, Muniandy M, Nothard M, Miller JL, Nunn L, Holtmann G, Strike LT, de Zubicaray GI, Thompson PM, McMahon KL, Wright MJ, Visscher PM, Dawson PA, Dissanayake C, Eapen V, Heussler HS, McRae AF, Whitehouse AJO, Wray NR, Gratten J. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell. 2021 Nov 24;184(24):5916-5931.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34767757. ​

生物時鐘與腸道菌有什麼關連？

擬桿菌屬的細菌。圖片來源：Wiki

近年來，研究腸道菌如何影響生物的生理、心理，已經是炙手可熱的領域；飲食可以改變腸道菌相也不是新聞，但是我們的生物時鐘是否與腸道菌有關係呢？

最近的一篇研究發現，生理時鐘的確與腸道菌有關，而且是透過飲食去調節生理時鐘基因！怎麼會呢？

這要從好幾年前開始說起。當時，德州貝勒醫學院的研究團隊發現，以高脂肪食物餵食懷孕的靈長類動物時，胎兒的生理時鐘基因Npas2會因為組蛋白H3的第十四個胺基酸（離胺酸）被乙酰化程度上升，造成它的表現量提高；這個現象持續到出生後以及幼年期，造成孩子至少在三歲以前很容易出現代謝失調、脂肪肝等問題。

這個研究，顯示了肝臟的生理時鐘對維持動物的代謝的重要性。過去的研究發現，新生兒的腸道菌也會受到母親的飲食影響、且生物的腸道菌相也有生物節律的表現；但是如果把生物時鐘基因Clock與BmalI剔除，則腸道菌相變化就失去節律性了。但觀察無菌鼠卻發現，這些無菌鼠的肝臟生物時鐘也產生了變化，顯示在肝臟與腸道菌之間可能有互動。

若把Npas2基因直接剔除呢？過去發現，直接剔除Npas2基因的小鼠，在一般狀況下跟野生種並沒有什麼不同；但是當研究團隊把Npas2基因剔除小鼠施以「限制餵食」時，只有Npas2剔除鼠出現明顯變瘦的現象；甚至在其中一次實驗時，小鼠因為消瘦得太多，死亡率高達20%！

綜合過去的研究，顯然Npas2基因在限制餵食狀況下，對小鼠非常重要；為了要更進一步瞭解，研究團隊建立了只在新生兒時期的肝臟剔除Npas2的小鼠（稱為cKO），進行17天的「限制餵食」實驗，分析實驗進行前後小鼠體重變化以及腸道菌相的變化。

所謂的「限制餵食」要如何進行呢？原本讓小鼠們自由取食，改為每天只有早上九點到下午一點有食物。因為小鼠是夜行動物，改為只有白天有食物可以吃，對牠們來說會造成很大的壓力（想像你白天都沒得吃，半夜餓到不行要起來找食物的感覺）。

就體重變化來說，控制組與實驗組都瘦了，且直到實驗的最後一天也沒有回復實驗開始時的體重；不過cKO公鼠在實驗開始後第五到第九天體重的回復相當明顯，造成在實驗結束時，這一組的小鼠雖然沒有吃得比較多，但是瘦得比較少。

那麼小鼠的腸道菌相有沒有變化呢？比較實驗前後，研究團隊發現在實驗結束時，不論是野生種還是cKO組，都出現擬桿菌（Bacteroidales）變多、毛螺菌（Lachnospiraceae）變少的現象。

由於體重變化趨勢只有公的cKO鼠與其他組不同，所以研究團隊仔細看了一下不同性別的腸道菌相。在實驗前的腸道菌相並不因性別不同而有差別，但是在實驗結束時，公母cKO鼠的腸道菌相就出現了相當程度的差異。

野生種的腸道菌與體重減輕呈現正相關的包括了反芻梭菌（Ruminiclostridium）、羅斯氏菌（Roseburia）、顫桿菌（Oscillibacter）、葡萄球菌（Staphylococcus）、韋榮菌（Veillonella）。但是這些菌在cKO公鼠反而與體重減輕呈現負相關！而真桿菌（Eubacterium coprostanoligenes）、棒狀桿菌（Corynebacterium）、Parasutterella、擬桿菌S24-7群（Bacteroidales S24-7 group）、支原體科的 Allobaculum屬則與cKO公鼠體重減輕呈現正相關，但卻與野生種體重減輕呈現負相關！

雖然不論野生種或cKO鼠在實驗結束時擬桿菌（Bacteroides）屬細菌都有上升的現象，但cKO鼠擬桿菌增加得並不顯著；由於之前曾有實驗發現，不同株擬桿菌對飲食的反應不同，於是研究團隊仔細地分析了定序結果，但在同組不同個體間不同菌株增減的趨勢並沒有一致性，所以也就只能參考參考了。

整個看來，生物時鐘基因Npas2在飲食改變（高脂肪或限制飲食）時，擔任了很重要的角色。在這個研究裡甚至發現，胎兒的Npas2基因表現，與母體的飲食相關，且這個效應持續到幼年期，造成出生後到幼年期的代謝問題；且腸道菌相也出現一些變化。而Npas2基因的有無，在限制飲食的狀況下，對於公鼠腸道菌相的改變出現相關性。由於飲食對腸道菌相的改變已經不是新聞，而胎兒在自然產時會由母鼠的陰道得到媽媽的菌；所以小鼠的腸道菌隨著媽媽的改變而改變，也不能說很意外。但是究竟Npas2與腸道菌之間是否存在著互動，有待未來更多實驗來協助釐清。

最後筆者想提出一點，這個研究也再度提醒了我們，雌性與雄性在相同狀況下，生理（應該也包括了心理）的反應是不盡相同的。過去許多動物實驗總會採用雄姓動物來減少因月經週期所帶來的變化，雖然這讓實驗結果容易解釋，但也造成近年來發現，有些治療方式對女性未必有效。性別差異影響到生理反應，這也是未來在醫療研究上不可忽略的。

（本文版權為基因線上所有，並於2017.6.28 刊登於基因線上網站）

參考文獻：

Melissa Suter et. al., Epigenomics: maternal high-fat diet exposure in utero disrupts peripheral circadian gene expression in nonhuman primates. FASEB J. 2011 Feb; 25(2): 714–726. doi: 10.1096/fj.10-172080

Derek S. O’Neil et. al., Conditional postnatal deletion of the neonatal murine hepatic circadian gene, Npas2, alters the gut microbiome following restricted feeding. American Journal of Obstetrics & Gynecology. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.03.024

工作壓力大，來點乳酸桿菌（Lactobacillus）吧！

過去千百年來，人類與微生物之間的愛恨情仇，就如一場演不完的長篇連續劇。在巴斯德發現微生物之前，人類對於感染的成因只能猜測。巴斯德的發現，讓這隱藏多時的敵人驟然現形；而抗生素的發現，更讓我們天真的以為：敵人即將潰不成軍！但隨後如雨後春筍般冒出的抗藥性菌株，讓我們意識到事情沒這麼簡單。近年來超級細菌的出現，更讓醫療界憂心，恐怕人類潰不成軍的時刻就要來臨！

在這一片殺伐聲中，卻也有人發現，微生物也並不是都是壞的。除了那些為我們工作的酵母菌、乳酸桿菌以及教人既厭惡又害怕的病原菌以外，還有一群與我們朝夕相處有肌膚之親的微生物們，它們不僅僅是幫助我們抵禦外敵，還幫我們分解我們消化不了的食物、產生養分給我們吃呢！因此，這些年來，曾被我們視為洪水猛獸、亟欲殺之而後快的細菌，在我們心中的地位已經大不相同了！

乳酸桿菌。圖片來源：Wiki

最近的許多研究更發現，我們腸子裡的室友們，不僅會撫養我們，它們還能對我們身體的功能產生影響！而且不只是代謝層面，目前已知腸道菌與阿茲海默症、自閉症可能都有關連。

最近的一個以小鼠為模型的研究發現：慢性壓力會造成腸道菌相改變，而這個改變與憂鬱症（depression）相關。

研究團隊把小鼠暴露在五週的無法預測的慢性輕度壓力（UCMS，unpredictable chronic mild stress）後，再以強迫游泳來測試小鼠是否出現憂鬱的症狀。同時，研究團隊收集小鼠的糞便檢體進行比較，觀察小鼠在壓力下出現憂鬱症狀時，是否腸道菌相也會跟著改變。

比較了幾次實驗以後，研究團隊發現：多次實驗中，實驗組與對照組一再出現的不同是乳酸桿菌（Lactobacillus）與傳代菌（Turicibacter）的減少。由於有關於傳代菌的資料極少，而已經有不少研究發現乳酸桿菌與行為之間的關連，於是研究團隊決定先來看看乳酸桿菌。

研究團隊將實驗組以UCMS處理三週後，在飲食中提供乳酸桿菌（L. reuteri），接著再以UCMS處理四週。測試的結果發現：在飲食中提供乳酸桿菌會減輕小鼠的憂鬱症狀，而且糞便檢體的結果也證實了小鼠的腸道內的菌相變化是因為外加的乳酸桿菌，而不是腸內原本的乳酸桿菌增加。

而分析血清裡面的代謝物發現，實驗組與對照組的代謝物出現了不同的集群（cluster），提供乳酸桿菌的組別的集群則呈現介於兩者之間的狀態，顯示以乳酸桿菌處理後，的確對代謝物發生一些影響。在這些不同的代謝物集群中，色胺酸-犬尿胺酸途徑（L-tryptophan-kynurenine pathway）在實驗組中呈現顯著的上昇。先前的研究已經發現在憂鬱症患者可以偵測到犬尿胺酸的上昇，因此研究團隊決定進一步研究乳酸桿菌與犬尿胺酸之間的關係。

由於最近的研究發現，乳酸桿菌可能會藉著製造如過氧化氫（H₂O₂）等活性氧（ROS，reactive oxygen species）來抑制色胺酸-犬尿胺酸途徑最主要的酵素IDO1（Indoleamine 2,3-dioxygenase，吲哚胺2,3-雙加氧酶）。研究團隊也發現實驗組的小鼠糞便中的過氧化氫下降，而在飲食中提供乳酸桿菌後可使其上昇。偵測腸道的IDO1表現也發現，實驗組的IDO1表現上昇，但提供乳酸桿菌後又下降了。

到底犬尿胺酸是否與憂鬱的症狀有關呢？研究團隊以犬尿胺酸處理小鼠，發現單只有犬尿胺酸上昇也可以影響到小鼠的行為，讓小鼠呈現部分憂鬱的症狀。更有意思的是，即使提供了乳酸桿菌，如果犬尿胺酸也同時加入，乳酸桿菌的效果便被抵銷了。

也就是說，在小鼠的模型裡顯示了：慢性壓力所導致的憂鬱症狀與腸道菌相的改變相關，可能是因為乳酸桿菌減少造成犬尿胺酸的合成增加所致。為何慢性壓力會使得腸道菌相改變呢？可能是因為壓力會使腸道蠕動加快（在這個研究報告中也看到這個現象），由於乳酸桿菌的生長繁殖需要很多胺基酸與嘌呤，腸道蠕動加快使它們周圍的環境變動劇烈，使得乳酸桿菌無法順利獲取養分，於是它的數目便下降了。

這個發現進一步的告訴我們：腸道菌對我們的影響真的是很大，最近學界也將腸繫膜（mesentery）認列為器官。不過在本篇研究中發現的另一個菌--傳代菌--筆者也覺得非常好奇。文獻搜尋發現關於它的資訊很少，只知道它住在動物的腸道裡。究竟傳代菌的減少是否也與壓力所導致的憂鬱症狀有關與否，應該也需要更多的研究來釐清，只可惜在這篇研究中僅探討了乳酸桿菌。不過，這個研究也提醒了我們，或許在工作壓力大的時候，補充點乳酸桿菌可以有意想不到的幫助喔！

（本文刊登於2017/4/14 基因線上）

參考文獻：

Ioana A. Marin et. al., Microbiota alteration is associated with the development of stress-induced despair behavior. Scientific Reports 7, Article number: 43859 (2017) doi:10.1038/srep43859

腸道菌相也會隨著晝夜節律改變

圖片來源：wiki

因為地球自轉週期的關係，我們的生活有了晝夜之分；晝夜節律（circadian rhythm）影響我們各方面的生理功能。

哺乳動物的晝夜節律主要是由BMAL1、CLOCK這兩個活化蛋白以及PER（PERIOD）與CRY（CRYPTOCHROME）這兩個抑制蛋白來調節。

過去對於腸道菌相（intestinal microbiota）的研究，主要在生活型態以及飲食；例如，狩獵採集族群的腸道菌與都市族群不同、素食動物與肉食動物的腸道菌相不同等。最近開始有越來越多的研究發現，疾病（如嚴重燒傷）也會造成腸道菌相的改變，而2014年的兩篇研究發現，生物時鐘對於腸道菌相也有影響。

最近，來自賓州的研究團隊，研究小鼠（C57BL/6，如圖）的腸道菌相發現，小鼠腸道中的細菌在晚上11點最多，早上7點最少；這個晝夜變化的節律，在母鼠比在公鼠要明顯。

仔細分析之後發現：以整體菌相（relative abundance）來看，主要腸道菌Bacteroidete與厚壁菌門（Firmicutes）這兩類，各自有不同的節律。其中，Bacteroidete在晚上11點以及早上11點較多，早上7點最少。而厚壁菌門在早上3點與7點較多，晚上11點最少。變形菌門（Preteobacteria）則看不出節律性的變化。

研究團隊除了分析整體菌相之外，也分析了整體菌量（absolute abundance）。以整體菌量來看，小鼠的腸道菌在晚上11點時最多，早上7點時最少。

厚壁菌門在整體菌相上呈現了晝夜節律的變化，但如果以整體菌量來看，就沒有節律性了。相對的，變形菌門如果以整體菌相來看是沒有晝夜節律的變化的，但以整體菌量來看，就呈現了節律變化，而且雄性較雌性明顯。

當研究團隊把BMAL1基因剔除（knockout）以後，腸道菌的晝夜節律就消失了。仔細分析發現，BMAL1基因剔除的小鼠的腸道菌相，產生了一些變化，而這些變化使得晝夜節律消失。例如，Bacteriodete的節律消失，是因為主要的兩屬S24-7以及Prevotella都減少了，而Bacteroidales、Rikenellaceae以及Rikenella都增加了；而厚壁菌門的節律消失，則是因為Clostridiales、Clostridiaceae以及Peptococcaceae等屬都增加，但Allobaculum與Lactobacillaceae減少了。

類似的現象，也在其他時鐘基因Per1/2剔除的小鼠中發現。究竟晝夜節律是如何影響到腸道菌相的改變，還需要更多的研究。

參考文獻：

G.A.FitzGerald et. al., 2015. Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. doi/10.1073/pnas.1501305112