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| 圖片作者：ChatGPT |
當我們感到壓力時，不僅心情會受影響，連我們的身體也會有反應。最近的一個研究發現了長期心理壓力（chronic restraint stress, CRS）對腸道細胞系譜承諾的影響，特別是通過腸道微生物代謝物吲哚-3-乙酸（IAA）的作用機制。
在進入研究細節之前，我們先瞭解一下什麼是腸道細胞系譜承諾。
腸道細胞系譜承諾是指腸道幹細胞（Intestinal Stem Cells, ISC）在細胞分化過程中，承諾演變成特定類型的成熟腸道細胞的過程。我們每天吃很多東西，這些食物都要透過消化道來幫我們消化，而腸道消化的過程就是靠著不斷地蠕動來與食物接觸，過程中會磨掉很多細胞。
那麼，為什麼腸子不會磨穿呢？那是因為腸道幹細胞具有自我更新的能力，並且能分化成腸道上皮的各種細胞類型，包括吸收細胞、杯狀細胞、泛特細胞、腸內分泌細胞等。這些不同類型的細胞共同構成了腸道上皮層，並發揮各自的生理功能。
在腸道細胞系譜承諾的過程中，幹細胞通過一系列的調控機制，逐步限定其分化的方向，最終演變成特定的成熟細胞。這個過程受到多種因素的調控，包括基因表現調控、細胞外信號、細胞內信號傳遞路徑等。
正常情況下，腸道細胞系譜承諾和細胞更新過程是一個精細調控的過程，確保腸道上皮的正常功能和組織的恢復力。但在某些情況下，如心理壓力等外界壓力影響，可能會干擾這一過程，導致腸道幹細胞的分化能力受損，進而影響整個腸道上皮的結構和功能。
研究團隊發現，心理壓力會導致腸道幹細胞（ISC）在分化過程中發生固有缺陷，尤其呈現在分泌系統細胞。這種影響透過損害ISC的粒線體功能達成，並進一步影響它們的代謝和分化能力。
研究團隊發現，長期心理壓力會導致老鼠遠端小腸的絨毛長度和隱窩高度明顯減少。同時，他們也觀察到杯狀細胞（goblet cells）數量、溶菌酶1（Lyz1）陽性的泛特細胞（Paneth cells）以及腸內分泌細胞（EECs）數量顯著下降。
雖然心理壓力對ISCs的增殖影響不大，但在標準的ENR培養基中培養時，來自壓力環境的老鼠的原始隱窩顯示出在生成器官體和新的隱窩形成（budding）上有顯著缺陷。
為了更具體地了解秘泌細胞分化的情況，研究團隊使用Lgr5-IRES-CreERT2老鼠和Rosa26LSL-tdTomato報告老鼠進行了Lgr5系譜追踪。研究團隊發現，心理壓力顯著阻礙了來自隱窩底部的Lgr5+ ISC生成tdTomato標記的後代細胞。
將來自壓力環境和正常環境的泛特細胞與ISCs共同培養時，來自壓力環境的ISC在形成器官體的能力顯著受損，而泛特細胞的影響相對較小。這表明心理壓力主要導致了ISC固有的秘泌系譜承諾缺陷。
這些發現顯示了心理壓力對腸道幹細胞功能和秘泌細胞分化能力的負面影響，也揭露了這些影響是通過影響ISC的固有特性而非外部環境因素（如泛特細胞）來實現的。
研究團隊也發現，心理壓力誘發的交感神經活動增加了腸道共生的乳酸桿菌（Lactobacillus murinus）的數量，並且增加了吲哚-3-乙酸（Indole-3-acetate, IAA）的產生。這些乳酸桿菌產生的IAA會干擾ISC的粒線體呼吸作用，進而阻礙它們的分化能力。當腸道幹細胞在含有不同濃度的IAA的培養基中培養時，IAA降低了分枝率，並在5天後產生了更小的器官體。進一步的分析顯示，IAA處理的腸道器官體明顯減少了Lyz+泛特細胞和ChgA+腸內分泌細胞，但對Olfm4+幹細胞沒有影響。IAA處理導致ATP產量和最大呼吸量下降，這在腸道器官體中表現出與心理壓力下小鼠有相似的影響。
這些變化與腸道幹細胞的功能障礙相關，顯示腸道微生物群在心理壓力和腸道健康之間的交互作用中扮演著關鍵角色。過去也發現，在主要憂鬱症(MDD)患者的腸道中，IAA的水平顯著增加。這顯示IAA和心理壓力之間的關係在臨床上具有相關性，並可能影響腸道健康。
研究團隊也發現，補充α-酮戊二酸，可以減輕IAA引起的腸道幹細胞分化障礙，提供了一種潛在的治療方法來保護腸道免受心理壓力的影響。
α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, a-KG）可以透過多種方式改善由心理壓力引起的腸道幹細胞（Intestinal Stem Cells, ISC）的功能障礙。
首先，α-酮戊二酸是三羧酸循環（TCA cycle）中的一個重要中間產物。透過補充它，可以促進TCA循環的進行，從而增強細胞的能量代謝，這對於維持ISC的功能是至關重要的。另外還可以增強ISC的分化和增殖能力，從而改善腸道上皮細胞的再生。這在心理壓力導致的腸道功能障礙情況下尤為重要。
由心理壓力引起的乳酸桿菌產生的IAA會干擾ISC的粒線體呼吸作用，進而阻礙它們的分化能力。透過提供有效的能量代謝中間產物（α-酮戊二酸），有助於維持粒線體的功能，從而緩解IAA對粒線體的負面影響。
研究團隊也發現，在心理壓力模型中，α-酮戊二酸的補充顯著改善了由於心理壓力而引起的腸道病變，包括增加杯狀細胞的密度和改善腸道器官體的形成能力。
總之，α-酮戊二酸通過促進能量代謝、維持線粒體功能以及增強ISC的功能，有助於緩解心理壓力對腸道幹細胞造成的負面影響，從而保護腸道健康。
這個研究發現了一個由心理壓力、腸道微生物群、代謝物（特別是IAA）和腸道幹細胞功能之間的相互作用構成的複雜網絡。這些發現為理解壓力如何通過腸道微生物群影響腸道健康提供了新的見解，並為開發新的治療策略提供了潛在的途徑。
參考文獻：
Wei et al., Psychological stress-induced microbial metabolite indole-3-acetate disrupts intestinal cell lineage commitment, Cell Metabolism (2023), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.026
說真的，我看到IAA（植物的生長素）會影響動物我真的嚇到了，然後我就去多查了一點。結果查到一篇台灣的論文說IAA對做血液透析的病人的意識（cognition）有負面的關連。所以只是相關，沒有因果。
Yi-Ting, Lin., Ping-Hsun, Wu., Hei-Hwa, Lee., Mwenya, Mubanga., Cheng-Sheng, Chen., Mei-Chuan, Kuo., Yi-Wen, Chiu., Po-Lin, Kuo., Shang-Jyh, Hwang., Shang-Jyh, Hwang. (2019). Indole-3 acetic acid increased risk of impaired cognitive function in patients receiving hemodialysis.. Neurotoxicology, doi: 10.1016/J.NEURO.2019.02.019
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