沉默守護者：揭開HUSH複合體在基因表達中的神秘面紗

HUSH複合體。圖片來源：Cell

 

HUSH複合體得名於其英文全稱 "Human Silencing Hub"，意即「人類沉默中心」。這個名稱反映了它在細胞內調節基因表現、維持基因體穩定性方面的關鍵作用。"HUSH" 這個名字象徵著其沉默或抑制不適宜或有害基因表達的功能，從而保護細胞免受基因組不穩定性和潛在損害。

人類沉默中心（HUSH）複合體，其作用是以表觀遺傳來保護基因組完整性，防止外來DNA入侵，並通過招募組蛋白甲基轉移酶對組蛋白3離氨酸9進行三甲基化(H3K9me3)，從而調節內源性逆轉錄子。HUSH複合體透過結合並中和LINE1轉錄來調節轉錄活躍的LINE1逆轉錄子，對小鼠胚胎發育至關重要，並與疾病（特別是癌症）有關。

HUSH複合體是透過基因篩選方法發現的，科學家們利用轉基因技術在細胞中引入了綠色螢光蛋白（GFP），並進行了一系列的基因篩選實驗。透過觀察哪些基因的剔除導致了GFP表現量的增加，科學家們確定了這些基因可能與基因沉默有關。進一步的研究顯示，這些基因產生的蛋白質形成了一個複合體，即現在所稱的HUSH複合體。

HUSH複合體包含三個核心成員：轉錄活化抑制器(TASOR)、M相磷蛋白8(MPP8)和periphilin 1 (PPHLN1)，以及一些短暫存在的相關成員。這個複合體可以在目標位置上結合RNA，並招募特異性的H3K9me3組蛋白甲基轉移酶SETDB1和維持表觀遺傳沉默的MORC2。這些成員是通過對綠色螢光蛋白（GFP）表達量的表觀遺傳調節篩選而發現的。

除了核心成員之外，HUSH還與其他蛋白質相關聯。與TASOR、MPHOSPH8和PPHLN1的剔除不同，剔除相關成員SETDB1和MORC2不會影響核心蛋白量，反之亦然。SETDB1是五種哺乳動物組蛋白甲基轉移酶之一，能催化H3K9的甲基化。而MORC2在HUSH核心複合體的CRISPR/Cas9篩選中被發現是與人類PEV抑制相關的蛋白。

HUSH複合體在哺乳動物發育、抗逆轉錄病毒和疾病中扮演著關鍵的角色：

1. 哺乳動物發育：HUSH複合體在胚胎發育期間是必不可少的。通過調節轉錄活躍的LINE1逆轉錄子，HUSH複合體保護胚胎免受潛在有害的基因表現變化的影響，從而維持發育過程的穩定性。HUSH複合體中和LINE1轉錄的能力，尤其對早期胚胎發育階段至關重要。

2. 抗逆轉錄病毒：HUSH複合體能夠辨認並沉默外來的逆轉錄病毒DNA，這是透過在病毒DNA上建立H3K9me3沉默標記來達成的。這個過程有助於保護宿主細胞免受逆轉錄病毒的侵襲和潛在破壞性基因插入的影響。

3. 疾病：HUSH複合體的功能失調與多種疾病相關，特別是癌症。HUSH複合體透過其對基因表達的調節作用，在維持細胞內基因穩定性和防止基因組不穩定性方面扮演著角色。基因體不穩定性是癌症等多種疾病的一個重要特徵，因此HUSH複合體的功能失調可能會導致細胞轉化和腫瘤形成。

所以，HUSH複合體透過其對基因組的保護和表觀遺傳調節功能，在哺乳動物發育、抗病毒防禦以及維持細胞內基因穩定性方面起著至關重要的作用。

總而言之，這篇論文提供了HUSH複合體的結構和生化特徵，討論了HUSH複合體招募到特定基因組區域的分子機制以及它如何沉默轉錄。文章還探討了HUSH複合體成員在哺乳動物發育、抗逆轉錄病毒和疾病中的作用，特別是癌症。

參考文獻：

Müller, I., Helin, K. Keep quiet: the HUSH complex in transcriptional silencing and disease. Nat Struct Mol Biol 31, 11–22 (2024). https://doi.org/10.1038/s41594-023-01173-7