基因與酒精反應：ALDH2基因變異的秘密

 

圖片作者：ChatGPT

你喝酒會不會臉紅、頭痛、心悸和噁心？通常這是因為我們的ALDH2基因的問題。ALDH2是乙醛脫氫酶2（ALDH2，aldehyde dehydrogenase 2），負責將乙醛代謝為乙酸，然後就可以繼續分解（乙醛則是來自於乙醇[也就是酒精]，由乙醇脫氫酶進行這個反應）。當乙醛脫氫酶2發生突變（最有名的是 rs671，也被稱為ALDH2*2），會導致乙醛脫氫酶2（ALDH2）活性的降低，進而影響對乙醛的代謝。具有這種突變的人在飲酒後血液中的乙醛會迅速累積，進而產生如潮紅、頭痛、心悸和噁心等不適的反應。這種突變也與對酒精誘發的癌症風險有關。值得一提的是，這種突變在東亞人群中比較常見。

根據研究，rs671基因型對酒精消費的影響主要體現在兩個方面。首先，rs671 GG基因型的個體由於具有正常的ALDH2酶活性，因此對乙醛的代謝能力較強，相對而言可以承受較高的酒精攝入量。相反，rs671 GA基因型的個體由於ALDH2酶活性降低，對乙醛的代謝能力較弱，因此在飲酒後更容易出現不適反應，進而對酒精的攝入量有所限制。其次，rs671 GA基因型的個體在長期飲酒的情況下，也更容易出現酒精相關疾病，如肝病和食道癌等。因此，rs671基因型對個體的酒精消費行為和對酒精相關疾病的風險都有顯著的影響。

最近一項日本的研究以ALDH2 rs671基因變異為主，針對日本人群中175,672人進行基於rs671基因型的全基因組關聯研究，探討酒精消費行為背後的基因-基因交互作用。研究團隊進行了基因型分層的全基因組關聯研究（GWAS）、單核苷酸多態性（SNP）遺傳相關性分析、酒精相關疾病的薈萃分析、多基因風險評分（PRS）的構建和預測性能評估等。

此外，他們還進行了食道癌病例對照研究，以評估已識別的基因變異對酒精相關疾病風險的影響。這些實驗的目的是為了深入了解酒精消費行為的遺傳學基礎，以及與ALDH2 rs671基因變異相關的其他基因變異。

在基因型分層的全基因組關聯研究上，研究團隊識別出了與酒精消費量和酗酒風險相關的多個基因，其中一些基因已經在先前的研究中發現。以下是這些基因的一些例子：

- GCKR
- KLB
- ADH1B
- ALDH1B1
- ALDH2
- ALDH1A1

需要注意的是，這些基因座的影響可能因族群而異，因此這些結果可能不適用於其他族群。

此外，研究團隊還發現了與喝酒相關的其他基因變異，並且找出了與ALDH2 rs671基因變異相關的基因變異。它們包括：

1. GCKR
2. KLB
3. ADH1B
4. ALDH1B1
5. ALDH1A1
6. GOT2

這些基因變異在研究中被識別為與ALDH2 rs671基因變異相關，對酒精消費量和酗酒風險具有影響。

研究團隊也進行了SNP遺傳相關性分析，發現rs671基因型之間存在著與酒精消費相關的遺傳差異。

此外，研究人員還發現，除了rs671之外，其他SNP對於決定日常酒精消費行為也有重要貢獻，其中一些已經在先前的研究中被發現。以下是這些SNP的一些例子：

1. rs1260326 in GCKR
2. rs28712821 in KLB
3. rs1229984 in ADH1B
4. rs8187929 in ALDH1A1
5. rs79463616 in ALDH2
6. rs13125415 in chromosome 4q23
7. rs3043 in chromosome 9p13.2

需要注意的是，這些SNP的影響可能因族群而異，因此這些結果可能不適用於其他族群。

這些SNP的遺傳率估計值分别為約5.23％和7.70％，顯示這些SNP對於喝酒的影響是顯著的。

此外，研究人員還發現，rs671 GG和GA個體之間存在與喝酒相關的遺傳差異。

研究團隊進行了一個酒精相關疾病的薈萃分析，主要關注七個與酒精消費相關的SNP（rs1260326 in GCKR，rs28712821 in KLB，rs1229984 in ADH1B，rs2228093 in ALDH1B1，rs8187929 in ALDH1A1，rs79463616 in ALDH2和rs73550818 in GOT2）對食道癌風險的影響。研究團隊發現，其中五個SNP（rs1260326 in GCKR，rs28712821 in KLB，rs1229984 in ADH1B，rs8187929 in ALDH1A1和rs79463616 in ALDH2）與食道癌風險呈正相關，顯示這些SNP可能增加了食道癌的風險。這些結果進一步證實了酒精消費和食道癌之間的關聯性，並提供了對酒精相關疾病的預防和治療具有重要意義的信息。

這些SNP的遺傳率如下：

1. rs1260326 in GCKR：MAF = 0.28
2. rs28712821 in KLB：MAF = 0.02
3. rs1229984 in ADH1B：MAF = 0.30
4. rs8187929 in ALDH1A1：MAF = 0.05
5. rs79463616 in ALDH2：MAF = 0.17
在遺傳學中，MAF（minor allele frequency）是指一個基因座上次要等位基因的頻率。一般來說，如果一個基因座的次要等位基因頻率高於5%（即0.05），則被認為是常見的等位基因，而低於5%的話則被認為是罕見的等位基因。需要注意的是，這些遺傳率是基於日本人口的數據。

研究團隊發現了與酒精消費相關的其他基因變異，並且識別出了與酒精消費量和酗酒風險相關的多個基因。總而言之，這項研究為進一步了解酒精消費和相關疾病的遺傳學基礎提供了重要的信息。這些結果解釋了酒精消費行為的遺傳學基礎，並提供了對酒精相關疾病的預防和治療具有重要意義的信息。

參考文獻：

Yuriko N. Koyanagi et al ,Genetic architecture of alcohol consumption identified by a genotype-stratified GWAS and impact on esophageal cancer risk in Japanese people.Sci. Adv.10,eade2780(2024).DOI:10.1126/sciadv.ade2780