新時代的對抗：開創抗生素抗藥性戰線上的突破性大環肽（macrocyclic peptides）

 

鮑氏不動桿菌。圖片來源：維基百科

根據世界衛生組織（WHO）的最新報告，全球抗生素抗藥性的情況正在惡化。2020年來自87個國家的數據顯示，引起血液感染的細菌以及引起社區常見感染的幾種細菌對治療表現出越來越強的抗藥性。

醫院中常見的血流感染病原體，如克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和不動桿菌屬（Acinetobacter spp.），超過50%的病例表現出抗藥性。此外，克雷伯菌造成的8%的血液感染對最後一線的抗生素如碳青霉烯類顯示出抗藥性。超過60%的淋病雙球菌（Neisseria gonorrhoea）對常用口服抗菌藥物環丙沙星產生了抗藥性。而超過20%的大腸桿菌（E.coli）對第一線和第二線治療藥物（如氨苄西林和氟喹諾酮）表現出抗藥性。

雖然在過去四年中，大多數抗藥性趨勢保持穩定，但由抗藥性大腸桿菌和沙門氏菌引起的血流感染，以及抗藥性淋病感染的比率至少增加了15%。

由於測試覆蓋不足和實驗室能力薄弱，尤其是在低和中等收入國家，抗藥性率的解讀仍然有困難。WHO將採取雙管齊下的方法，進行短期證據生成和長期常規監測能力建設。

總而言之，全球抗生素抗藥性的問題正在加劇，尤其是在低和中等收入國家。需要進一步的研究來確定抗藥性增加的原因，並採取有效的應對措施。

當然，除了防止抗生素濫用以及正確的使用抗生素，開發新的抗生素也是一種解決之道。但是，根據AMR.Solutions的報告，從發現到獲得批准的整個過程大約需要10到20年，而整體成本若將研發過程中的失敗和最終成功的成本整合後，抗生素從首次合成到獲得批准的實際平均成本約為13億美元。在批准後的前10年內，保持產品在市場上的成本約為3.5億美元。這包括了供應鏈、藥物安全性監測（pharmacovigilance）等。所以，也就難怪已經好久沒有新的抗生素出現了。

不過，剛剛發表在《自然》期刊（Nature）上的新研究報告，為我們對抗抗生素添加了新武器。這個新武器叫做「大環肽類複合物」（macrocyclic peptides）。

大環肽類複合物能夠在輸送過程中阻攔革蘭氏陰性細菌的脂多糖（LPS）。革蘭氏陰性細菌的細胞質膜外有一層外膜，阻擋了大多數抗生素的進入。這層外膜的不透性源於其中含有的大量的LPS。LPS的外膜組裝需要通過從細胞質膜到細胞表面的蛋白橋將LPS運輸過去。維持外膜的完整性對細菌細胞的存活非常重要，一旦受到破壞，就會增加細菌對其他抗生素的敏感性。

這些大環肽對包括碳青黴烯耐藥性的鮑氏不動桿菌（A. baumannii）在內的鮑氏不動桿菌菌株具有強大且選擇性的活性。其中一種大環肽類抗生素Zosurabalpin（化合物2）正在臨床試驗中。

使用冷凍電子顯微鏡技術，研究團隊解析了A. baylyi LptB₂FG（為細菌運輸LPS必須的構造）與1-3號化合物的高解析度結構。研究團隊發現，這些化合物會與LptB₂FG以及與其結合的LPS分子形成廣泛而緊密的接觸，這是一種獨特的抑制方式。這些化合物似乎藉此阻礙了LPS在輸送機器中的中間態，研究顯示這種LPS的構形是藥物發揮作用的關鍵。

過去的研究發現，當LPS與LptB₂FG結合時，LptB₂FG的ATP酶活性會上升。研究團隊想，既然這些大環肽會與LptB₂FG及LPS結合，它們是否會干擾LptB₂FG的ATP酶活性呢？結果發現，這些化合物不論在與LptB₂FG和LptB₂FGΔTM-LptC複合體結合時，都會導致ATPase活性顯著增加，而且一定要有LPS存在才會發生。

研究團隊測量了這三個大環肽對A. baylyi的MIC（最小抑制濃度），結果化合物1、2、3各為0.01 、 0.06、0.04 µM (µg/mL)，而Vancomycin 則需要500 µM (µg/mL)，顯示這些大環肽深具潛力。

這個發現對於開發新型抗生素具有重要意義，因為它顯示了一種新的抗菌機制，即通過阻斷細菌內部LPS的運輸途徑來對抗細菌，而不是傳統的攻擊細胞壁或DNA複製的方式。

參考文獻：

Pahil, K.S., Gilman, M.S.A., Baidin, V. et al. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06799-7