解碼瘧原蟲（Plasmodium falciparum）對青蒿素的抗性

瘧疾可能是人類最早的傳染病之一，殷商時期（3500B.C.）的甲骨文上就有「瘧」這個字。

不只在中國，歐洲也很早就知道瘧疾。古代的人總以為生病是因為接觸到不新鮮的空氣，黃帝內經認為瘧疾是「瘴氣」，歐洲將瘧疾稱為malaria，意思是mala aria，也就是污濁的空氣。當然，將瘧疾與污濁空氣作關連，可能也是因為沼澤附近瘧疾的盛行率總是居高不下吧！

到了十七世紀，歐洲人在南美洲發現了金雞納（cinchona）可以治瘧疾，終於使得這個疾病不再令人聞風喪膽；但當時由於金雞納樹皮價格極高，一開始瘧疾的治療還只是「好野人」的專利。

到了金雞納樹開始在印尼與印度大量栽種時，終於大部分的人可以得到它。金雞納的有效成分是奎寧（quinine），它不但具有解熱的效果，還可以抑制瘧原蟲代謝正鐵血紅素（ferriprotoporphyrin IX），由於瘧原蟲以血紅蛋白（hemoglobulin）為食時，釋放出正鐵血紅素；正鐵血紅素會產生自由基（reactive oxygen species），破壞瘧原蟲的細胞膜；因此瘧原蟲會以它的溶小體中的血紅素聚合酶（heme polymerase）將正鐵血紅素代謝為不具有毒性的瘧疾色素（hemazoin）。當正鐵血紅素的代謝被奎寧抑制時，瘧原蟲就會因為遭到自由基破壞細胞膜而死。

奎寧。圖片來源：wiki

到了二次世界大戰，爪哇被日本佔領促成了氯奎（chloroquine）的發明；戰後世界衛生組織展開根治瘧疾行動，包括使用蚊帳、以柴油覆蓋水溝表面使孑孓窒息、噴洒DDT滅蚊以及廣泛地使用氯奎治療瘧疾。但根治行動最後導致了抗DDT的瘧蚊以及抗氯奎的瘧原蟲出現。

直到1967年發現青蒿（一名黃花蒿，Artemisia annua）可以治療瘧疾，並由青蒿中分離出青蒿素（artemisinin），瘧疾的治療才又重獲曙光；但近年來抗青蒿素的瘧原蟲於中南半島出現，使瘧疾的治療又蒙上一層暗影。雖然近年來瘧疾的治療有長足的進步，罹患瘧疾的人數與死於瘧疾的人數都在下降中，但2013年全世界仍有約一億九千八百萬人罹患瘧疾；其中大約有五十八萬四千人死亡。其中82%的患者與90%的死亡發生在非洲，對於小孩與懷孕的婦女影響極大。因此，世界各國的科學家無不卯足了勁想找到更好的治療方法。有些科學家努力開發瘧疾的疫苗，有些則想要找出為何瘧原蟲會發展出對青蒿素的抗性，希望能抑制它。

瘧原蟲的生命週期。圖片來源：wiki

為什麼呢？原來青蒿素作用在瘧原蟲入侵紅血球的早期（見上圖左小圈），因此青蒿素對於瘧疾的治療以及病人的健康維護上是相對優於奎寧或氯奎的。

不過，要研究抗性的產生，一定要先了解究竟青蒿素是如何消滅瘧原蟲。在2012年，聖母大學（University of Notre Dame）的研究團隊發現一個小小的分子，磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P, phosphatidylinositol-3-phosphate）竟然可能是導致抗藥性的關鍵。

PI3P。圖片來源：wiki

原來PI3P幫助瘧原蟲將分泌體（secretome）運輸到細胞表面。如此一來，瘧原蟲便可以感染更多紅血球。而瘧原蟲的PI3P是由磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phorphatidylinositol-3-kinase）合成。

最近，研究團隊發現，有一個稱為PfKelch的蛋白質可以抑制PI3K的活性。當PfKelch與PI3K結合後，PI3K就會被加上一連串的泛素（ubiquitin），然後被送去分解。

當PfKelch蛋白的第580個氨基酸因突變由半胱氨酸（cysteine）變為酪氨酸（tyrosine）時，它與PI3K的結合力變弱，於是較少的PI3K會被分解，造成PI3P的產量上昇，於是瘧原蟲就出現了對青蒿素的抗性了！研究團隊發現，只要讓瘧原蟲的PI3P增加，即使PI3K的活性沒有上昇，瘧原蟲對青蒿素的抗性還是上昇了。當PI3P上昇2.5倍時，瘧原蟲對青蒿素的抗性增加了十倍。

這個發現，應該可以幫助科學家們發明更好的抗瘧疾藥物；而最近哈佛大學與麻省理工學院的研究團隊也發現瘧原蟲需要血球表面抗原CD55讓他們可以感染紅血球。所有的這些發現，是否顯示了我們在不久的將來就可以成功地根治瘧疾呢？希望如此啦！

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參考文獻：

蕭孟芳。2007。解讀瘧疾 擊退瘧疾：百年省思 世紀挑戰。合記。

2015/4/17. Researchers make key malarial drug-resistence finding. Science Daily.

S. Bhattacharjee et. al. 2012. Endoplasmic reticulum PI3P lipid binding targets malaria proteins to the host cell. Cell. 148. 201-212.

Alassane Mbengue et. al., 2015. A molecular mechanism of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. Nature. doi:10.1038/nature14412

E. S. Egan et. al. 2015. A forward genetic screen identifies erythrocyte CD55 as essential for Plasmodium falciparum invasion. Science. 348 (6235): 711-714

WHO. World Malaria Report 2014 Summary.