鼠疫桿菌如何致命

鼠疫桿菌。圖片來源：wiki

生活在二十ㄧ世紀的我們，聽到SARS、MERS、Ebola就如臨大敵，卻不知道十四世紀橫掃歐洲的鼠疫才是真正可怕的疾病：發病後4-7天死亡，致死率可達100%。

過去，鼠疫桿菌（Yersinia pestis）總共在歐洲引發三次大瘟疫，包括奪走兩千五百萬到五千萬條性命的查士丁尼瘟疫（541-542年在拜占庭帝國）、1347-1353年的黑死病（七千五百萬到一億兩千萬，約為歐洲三分之一人口）、以及1855年的第三次瘟疫（一千兩百萬人喪生）。因此，也一直有恐怖組織試圖要開發鼠疫桿菌做為生化武器。鼠疫的病原體直到1894年才被發現，而詳細的致病機轉，直到最近這幾年，才被大致釐清。

十四世紀中葉歐洲黑死病的蔓延。圖片來源：wiki

鼠疫桿菌的感染分為兩期。初期是所謂的前發炎期（pre-inflammatory phase），這時候細菌在肺中快速繁殖，宿主的先天免疫反應（innate immune response）卻沒有啟動；接著就是促炎期（pro-inflammatory phase），這時候嗜中性球（neutrophil）大量湧入，大量的促炎細胞因子（pro-inflammatory cytokine）分泌，肺部組織出現損傷。

在2013年，北卡羅萊納州立大學的研究團隊發現，原來鼠疫桿菌利用它的第三型分泌系統（type III secretion system，T3SS）將鼠疫蛋白Yops帶到目標細胞，巨噬細胞（macrophage）與嗜中性球（neutrophil）。

研究團隊發現，在感染後6小時，肺部受感染的細胞主要是肺泡巨噬細胞（alveolar macrophage），其次是嗜中性球。但是六小時後（感染後12小時），主要的宿主成了嗜中性球（70%），肺泡巨噬細胞降到10%以下。到了感染後24小時，90%受感染的細胞都是嗜中性球，而且大部分（超過60%）都有Yop蛋白。

由於肺泡巨噬細胞與嗜中性球，似乎是鼠疫桿菌的主要目標，研究團隊便設法把其中之一除去，觀察「二缺一」時宿主的種類以及疾病的進程是否有變化。當他們除去92%的肺泡巨噬細胞時，感染後6小時的主要宿主變為嗜中性球，而受到感染的細胞數下降了1.7倍；但是，當他們除去了99%的嗜中性球時，即使在感染後24小時，受到感染的細胞數還是只有控制組的十分之一，但主要的宿主還是嗜中性球。

令研究團隊十分驚訝的是，除去肺泡巨噬細胞，對於病程的進行並沒有影響；但是除去嗜中性球後，小鼠在感染後48小時仍未出現病徵（此時控制組已出現病徵），而且小鼠晚了7小時才陣亡。觀察肺泡組織發現，控制組在感染後48小時肺泡結構開始消失，但除去嗜中性球的小鼠的肺泡結構卻依然完整。

嗜中性球。圖片來源：wiki

由這些發現，研究團隊認為，鼠疫桿菌之所以致命，主要就是因為嗜中性球受到鼠疫桿菌感染後，不僅失去了吞噬能力，反而還造成被感染者（宿主）的肺部產生嚴重的壞死性肺炎，造成宿主死亡。這些發現，可以提供鼠疫治療更多思考的面向：除了抑制細菌增生之外，如何防止嗜中性球對肺泡造成破壞，也是鼠疫治療的重要課題。

參考文獻：

William E. Goldman et. al., 2013. Early Host Cell Targets of Yersinia pestis during Primary Pneumonic Plague. PLOS Pathogens. DOI: 10.1371/journal.ppat.1003679