細胞修復與組織重塑需要維生素B12

人的iPSCs。圖片來源：維基百科

 

大家應該都聽過誘導多能幹細胞（iPSCs）。日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）及其團隊在2006年首次報告了這項技術，他們證明了透過在成體細胞中引入四個特定的基因（即OCT4、SOX2、KLF4和MYC這四個轉錄因子，簡稱為OSKM）可以讓細胞返回到類似於胚胎幹細胞的狀態，稱為誘導多能幹細胞（iPSCs）。這個技術也稱為OSKM重塑。

這項發現是細胞生物學和再生醫學領域的一個重大突破，因為它顯示成體細胞的命運並非不可逆，並且可以透過改變特定的基因表達來「返老還童」。由於這個發現，山中伸彌於2012年與英國生物學家約翰·B·格登（John B. Gurdon）共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，表彰他們的開創性貢獻。

最近發表在《自然代謝》（Nature Metabolism）上的研究發現，小鼠的OSKM重塑過程會導致維生素B₁₂水平的下降和甲硫胺酸饑餓。維生素B₁₂的補充不僅能提高小鼠和培養細胞中重塑的效率，還能加速潰瘍性結腸炎模型中的組織修復。研究團隊發現，維生素B₁₂在單碳代謝和表觀遺傳動態中的關鍵作用，可以提高體內重塑和組織修復的效率。

研究團隊使用了一種特殊的小鼠模型，透過四環素（doxycycline）誘導的方式來表達OCT4、SOX2、KLF4和MYC（OSKM）這四個轉錄因子。這種方法讓研究團隊在小鼠體內特定時期和特定組織中啟動OSKM基因的表達，從而誘導細胞的重塑。

研究團隊觀察到腸道菌群對於體內重塑也很重要，因為腸道菌群的破壞會導致重塑的顯著減少。

研究團隊發現，在OSKM重塑過程中，微生物發生了顯著的變化，特別是與維生素B₁₂（又稱為鈷胺素）的生物合成和代謝相關的基因模塊。當研究團隊以7天多西環素處理後，微生物多樣性減少，其中重塑小鼠的多樣性損失最為顯著。

重塑小鼠在重塑過程中出現某些菌群的相對增加的情形，如Chlamydia、Bacteroides和Alistipes spp.，以及Muribaculaceae spp.的相對減少。Muribaculaceae在炎症性腸道損傷中被報導有收縮現象，這與體內重塑過程中的炎症和失去分化細胞身份的特徵相似。

另外，在對微生物基因組進行分析時，發現與維生素B₁₂生物合成和代謝相關的微生物基因本體群組（GO群組）在重塑期間出現顯著改變。

這些變化反映出，體內重塑過程不僅影響宿主細胞，也影響了與宿主有密切代謝和免疫互動的腸道微生物群落。特別是，這些變化指出了鈷胺素（維生素B₁₂）在體內重塑過程中的代謝重要性，並為了解維生素B₁₂與細胞重塑之間的相互作用提供了新的知識。

參考文獻：

Kovatcheva, M., Melendez, E., Chondronasiou, D. et al. Vitamin B12 is a limiting factor for induced cellular plasticity and tissue repair. Nat Metab 5, 1911–1930 (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00916-6