尋找帕金森氏症（PD）的遺傳風險基因

圖片來源：維基百科

 

帕金森氏症（Parkinson's disease, PD）是一種以大腦中路易體包含體和中腦多巴胺能神經元死亡為特徵的神經退化性疾病，主要影響中樞神經系統。它以四個主要症狀聞名：

1. 顫抖（震顫）：在休息時出現的手部、腳部或下巴的顫抖是PD的一個典型早期徵兆。
2. 僵硬（肌肉僵硬）：受影響的肌肉可能會變得僵硬和難以移動。這種僵硬會限制運動範圍並造成疼痛。
3. 動作變慢（遲緩）：動作速度變慢是PD的另一主要特徵，可能導致行走困難和日常任務的執行變得更加耗時。
4. 姿勢不穩定：PD患者可能會經歷平衡問題，增加了跌倒的風險。

除了這些主要症狀外，帕金森氏症還可能伴隨著其他症狀，如認知和情緒問題、睡眠困難、語言和吞嚥困難等。

帕金森氏症的確切原因目前尚不完全清楚，但認為與遺傳和環境因素有關。研究顯示，該病與大腦中某些神經細胞（特別是產生神經遞質多巴胺的神經細胞）的損傷和死亡有關。多巴胺是一種重要的化學物質，有助於控制運動和協調。

通常帕金森氏症被認為是一種多因素疾病，其發生與遺傳和環境因素的相互作用有關。大多數PD病例是偶發的，意味著它們發生在沒有家族病史的個體中。然而，在少數病例中，PD確實呈現出明顯的遺傳傾向。

某些遺傳變異會增加個體患PD的風險，但這些遺傳變異並不意味著PD一定會發生。目前已識別出多個與PD風險相關的基因位點，這些發現有助於理解PD的生物學機制。

約5%到10%的PD病例具有家族聚集性，這些情況中PD通常與特定的遺傳突變有關。例如，LRRK2、PARK2（parkin）、PINK1、SNCA（α-synuclein）和DJ-1基因的突變與家族性PD有關。

對於那些家族中有多個成員患有PD的個體，遺傳諮詢可能有助於評估個人患病的風險。然而，即使在有家族史的情況下，PD的遺傳風險通常也是多因素的，並不僅僅依賴於單一的遺傳因素。

除了遺傳因素外，環境因素也被認為在PD的發病中扮演重要角色。例如，曝露於某些化學物質和生活方式因素可能會影響PD的風險。

總之，雖然遺傳因素在帕金森氏症的發病中起著一定的作用，但大多數病例被認為是由遺傳和環境因素的交互作用所致。對於具有家族病史的個體來說，遺傳諮詢可能有助於更好地了解其風險。

為了深入瞭解帕金森氏症的遺傳因素，最近的研究進行了大規模的多祖源基因組關聯研究（GWAS）元分析。過去的研究大多限於單一人群，而本研究包含了歐洲、東亞、拉丁美洲和非洲祖源的49049例PD病例、18785例替代病例和2458063名對照組個體。研究識別了78個獨立的全基因組顯著位點，包括12個潛在的新位點（MTF2、PIK3CA、ADD1、SYBU、IRS2、USP8、PIGL、FASN、MYLK2、USP25、EP300和PPP6R2），並在6個已知PD位點進行了精確定位，識別出6個可信的單一突變體。

進一步的精確定位分析確定了23個位點中小於5個突變體的95%可信集合。在這些位點中，利用多祖源或跨人群薈萃分析（MR-MEGA）發現了6個位點中的單一假定因果突變體，具有超過95%的機率。這些位點包括TMEM163、TMEM175、SNCA、CAMK2D、HIP1R和LSM7。特別是，HIP1R突變體rs10847864位於黑質組織和脊髓及大腦星形膠質細胞的轉錄起始位點。

HIP1R突變體rs10847864之所以特別，是因為它位於大腦中與帕金森氏症（PD）相關的關鍵區域——黑質（substantia nigra）的一個活躍的轉錄起始位點上。這意味著，rs10847864變異可能影響黑質組織中的基因表現，進而影響與PD相關的生物過程。此外，這一突變體也存在於脊髓和大腦星形膠質細胞中的活躍轉錄區域。由於星形膠質細胞在大腦功能和神經退行性疾病中扮演重要角色，這增加了該變異體對PD病理學的潛在重要性。

研究還運用功能性映射和標註（FUMA）軟體進行分析，發現多個與PD病理相關的途徑，包括與粒線體、囊泡和tau蛋白相關的途徑。此外，利用基因組組織表達量定位（eQTL）數據和基於總結的孟德爾隨機化（SMR）分析，研究團隊發現了25個與PD風險相關的新位點附近假設基因，包括PPP6R2和CENPV，這些基因的表現變化與PD風險相關。

總之，這項大規模的帕金森氏症GWAS元分析，整合了多種不同祖源的人群。研究確定了66個已知的獨立PD風險位點以及12個潛在的新風險位點，並顯示了與PD風險相關的組織和細胞類型。

參考文獻：

Kim, J.J., Vitale, D., Otani, D.V. et al. Multi-ancestry genome-wide association meta-analysis of Parkinson’s disease. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01584-8