基因編輯站一邊去，我們現在有表觀遺傳編輯（Epigenetic editing）了！

 

甲基化的DNA。圖片來源：維基百科

還記得基因編輯嗎？當初發現了細菌的免疫系統可以用在編輯基因的時候，真的是「轟動武林、驚動萬教」，能夠像用橡皮擦一樣塗塗抹抹就可以改變基因，真的太帥了！

但沒想到，這週剛出版的《自然》期刊上又出現了新技術：表觀遺傳編輯（Epigenetic editing）。

簡單來說，表觀遺傳編輯就是，把你想關掉的基因給它加上甲基（methyl group）。甲基會造成基因無法被轉錄成信息RNA，當然就不會被表現出來了。

當然，我們早就知道要給DNA加上甲基，需要的是什麼樣的蛋白質團隊。但是，要讓這個團隊只甲基化「一個」基因，這就需要一點功夫了。

什麼功夫呢？要能夠找到這個基因上面的一段特異性的序列，讓另一個蛋白質能辨認出來，而且不會認錯人。

在這週的《自然》期刊上，義大利的研究團隊，就是做了這樣的一件事。他們找了鋅指蛋白（zinc-finger protein）來辨認他們想要選擇性沉默的基因PCSK9，然後把三個鋅指蛋白連接上「沉默」的艦隊：cdDNMT3A、DNMT3L和KRAB這三種蛋白質片段。

DNMT3A是一種參與添加DNA甲基化標記的酶，這種甲基化過程可以穩定地抑制基因表現；DNMT3L並不具有催化活性，但可以增強DNMT3A的活性，促進DNA甲基化過程，進一步加強基因的沉默效應；KRAB（Kruppel-associated box）域是一種常見的轉錄抑制因子，可以招募其他蛋白質如組蛋白去乙醯化酶，從而促進染色質結構的緊湊和基因表達的沉默。

接著，他們用脂質奈米顆粒（LNP）作為載體，將這個編輯器（稱為EvoETR）送入小鼠體內。

由於PCSK9（膽固醇調節素轉換酶亞型9）的功能是促進低密度脂蛋白受體（LDLR）的分解，減少肝細胞表面的LDLR數量，從而降低肝臟從血液中清除LDL-C的能力，導致血液中LDL-C水平升高。因此，當PCSK9被沉默的艦隊攻擊，就可以降低血液中的LDL-C，造成膽固醇下降。

結果發現，只要給一次藥就能夠在小鼠體內將PCSK9的循環水平降低近一年（330天），這也使得小鼠的膽固醇值也維持在合理的水平將近一年。

為什麼不用基因編輯，要這麼大費周章的做表觀遺傳編輯呢？

最大的優點就是，表觀遺傳編輯不改變基因序列。它只是在基因上加上甲基，讓這個基因「暫時」不表現，但是因為基因序列沒有變，所以遺傳到後代的基因還是一樣的。

不管是最早的轉殖（transgenic）以及最近的基因編輯（CRISPR），因為牽涉到改變基因，總是會有人擔心會不會有什麼不好的副作用。但是表觀遺傳編輯，卻能在不改變基因序列的狀況下，直接改變基因的表現，相對來說的確是安全很多。

參考文獻：

Cappelluti, M.A., Mollica Poeta, V., Valsoni, S. et al. Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07087-8